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摘要电压门控钾离子通道KCNQ共有5个亚型，KCNQ1～KCNQ5。KCNQ1主要表达于心脏组织中，介导心脏的复极化过程，而KCNQ2～KCNQ5主要表达于神经系统中，构成M电流，在调节神经兴奋性中起基础性作用。小分子激动剂上调KCNQ通道功能进而降低神经兴奋性，因此可成为治疗神经兴奋性过高疾病的有效药物。目前已有多类作用机制不同的KCNQ通道激动剂被报道，Retigabine选择性激动KCNQ2～KCNQ5，而对KCNQ1无效;ZnPy作用机制与Retigabine不同，其激活除KCNQ3之外的所有KCNQ亚型。<br>　　Retigabine激活KCNQ通道从而降低神经兴奋性，已被FDA批准用于成人患者部分癫痫发作的辅助治疗，但其血脑分布比率不佳且化学稳定性差。针对此问题，我们开展了大量的结构效应关系研究，共合成并检测了173个Retigabine衍生物，化合物41的细胞活性、血脑分布比率及体内抗癫痫活性均优于Retigabine，是一个优秀的新型抗癫痫先导化合物，具有自主知识产权;同时我们发现在化学结构上有微小改变的Retigabine衍生物HN38是一个强效的KCNQ2抑制剂，这为研究化学小分子调控KCNQ通道的机制研究提供了有益线索。<br>　　阐明激动剂的作用机制对理解通道功能和进一步的药物开发均十分重要。膜磷脂调控包括离子通道在内的众多膜蛋白功能，磷脂酰肌醇4，5—二磷酸（PIP2）是最重要的膜磷脂之一，其水平可被多种受体和胞内信号通路调节，同时，PIP2代谢异常或通道与PIP2亲和力异常可导致多类人类疾病。我们的研究发现Retigabine和ZnPy的亚型选择性与PIP2水平直接相关。生理水平PIP2情况下，KCNQ2对Retigabine及ZnPy均敏感，但当通道PIP2水平降低后，KCNQ2显著丧失对Retigabine而保持对ZnPy的敏感性;更有趣的是，KCNQ3本身对ZnPy不敏感，但当通道PIP2亲和力降低后，ZnPy获得对KCNQ3的敏感性。结合分子模拟等技术手段，我们进一步揭示PIP2与KCNQ通道的结合是动态的，PIP2在通道关闭时结合于S2-S3 loop，而在通道开放时结合于S4-S5 linker。药物分子的亚型选择性是影响药效和副作用的关键因素之一，PIP2调控药物亚型选择性的发现对相关药物研发和应用具有重要的指导意义。