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摘要背景与目的:阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是目前世界范围内导致老年痴呆最常见的疾病。AD的主要病理学特征是神经纤维缠结(Neuro Fibrillarytangles，NFTs)、不可溶的β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积导致老年斑形成，以及神经元丢失。Aβ级联假说认为，Aβ沉积会引发神经凋亡级联反应，从而导致氧化应激，炎症反应，突触异常及认知障碍，进而导致AD的发病。越来越多的证据表明，脑内Aβ的产生、降解和清除是一个动态平衡过程。而Aβ代谢酶的表达量与脑内Aβ沉积过程有着重要的相关性。可卡因苯丙胺调节转录肽（cocaine-and amphetamine-regulated transcript, CART）是一种内源性神经肽，我们的前期研究证实CART能够减轻Aβ所导致的神经毒性。本实验将从以下几方面进行研究:1）采用体内外AD模型证实CART能够通过调控Aβ代谢酶mRNA及蛋白表达水平减少Aβ沉积;2）探讨CART调控Aβ代谢酶表达水平的可能分子机制。<br>　　方法:昆明鼠（2月龄）双侧海马注入寡聚态Aβ1-42以作为体内AD模型，Aβ1-42处理原代神经元细胞建立体外AD模型。体内外模型中的AD组及CART治疗组均随机建立。Morris水迷宫实验评估AD模型小鼠学习及记忆损伤状况，及CART对小鼠学习记忆能力的改善作用; ELISA测定AD组及CART治疗组小鼠海马组织内Aβ1-42水平改变;Q-PCR检测CART处理前后AD小鼠脑海马中Aβ代谢酶的mRNA表达水平改变;Western blotting检测CART处理前后小鼠脑组织中Aβ代谢酶和MAPK及AKT通路的蛋白水平改变，以及AKT通路抑制剂LY294002处理后的体外AD模型中Aβ代谢酶蛋白水平改变。<br>　　结果:水迷宫试验结果显示CART明显减少AD小鼠找到平台的潜伏期，且在撤去平台后可以增加其穿过平台的次数;ELISA测定结果提示CART显著减少了AD模型鼠皮层及海马内Aβ的沉积。Q-PCR提示CART处理后小鼠海马组织中Aβ降解酶脑啡肽酶(neprilysin，NEP)、胰岛素降解酶(insulin-degrading-enzyme，IDE)，及将Aβ由脑内向血中转运的转运酶低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(lowdensity lipoprotein receptor-related protein，LRP-1)水平较处理前显著提高，而将Aβ由血向脑内转运的转运酶高度糖基化终产物受体(receptor for advancedglycation end products，RAGE)表达水平则显著下降;Western blot结果与RT-PCR结果一致，且CART治疗能够抑制MAPK通路的激活，激活AKT通路。使用AKT抑制剂处理体外AD模型后，Western blot结果提示CART对Aβ代谢酶表达水平的影响作用减弱，证实CART确实可能通过激活AKT通路调控Aβ代谢酶表达。<br>　　结论:体内研究均证明CART能够通过调节Aβ代谢酶表达抑制Aβ沉积，从而提高AD模型鼠的学习和记忆能力;其机制可能与CART调控MAPK和AKT通路相关。