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启动子甲基化调节在低表达环氧合酶-2的食管鳞癌移植模型中的作用

Effect of promoter methylation on lower expressed cyclooxygenase-2 esophageal squamous cell carcinoma xenograft

摘要:

目的:环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)参与食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)的发生发展过程,但在部分 ESCC 细胞株中 COX-2呈低表达。选择低表达 COX-2基因的 ESCC 进行裸鼠移植。探讨 COX-2基因甲基化与基因表达的关系,观察联合 COX-2选择性抑制剂和去甲基化药物干预对移植瘤生长的影响。方法选择 KYSE 150细胞进行裸鼠移植,采用数字表法随机分为4组:0.9%(质量分数)氯化钠注射液对照检查组7只。分别给予①尼美舒利(nimesulide,NIM)+5-氮杂脱氧胞苷(5-Aza-deoxycytidine,5-Aza)干预②尼美舒利干预③5-Aza 干预。5周后处死动物,比较各组移植瘤的直径,计算移植瘤体积,绘制生长曲线。反转录-聚合酶链反应(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)测定组织中 COX-2 mRNA 表达;免疫组织化学方法测定 COX-2蛋白的表达;亚硫酸氢盐测序方法测定移植瘤中 COX-2启动子的甲基化状态。酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法检测各组移植瘤中前列腺素 E2(prostaglandin E2,PGE2)的浓度。结果各组动物体质量增长差异无统计学意义,组间具有可比性。联合干预组移植瘤明显小于其他各组,差异具有统计学意义(P<0.01)。 COX-2 mRNA 和蛋白表达结果一致,均表现为联合干预组最低,5-Aza 干预组最高。甲基化测序结果10个 CpG 位点中联合干预组和5-Aza 干预组的甲基化率低于尼美舒利组和对照组(30% vs 58.3%)。 PGE2的浓度分析显示联合干预组明显低于对照组和单独尼美舒利干预组, PGE2比值在联合干预组、尼美舒利干预组分别为0.37、0.91,联合干预组的比值与对照组比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论低表达 COX-2的 ESCC 移植模型中 COX-2启动子甲基化是调节该基因表达的重要机制之一。联合选择性 COX-2抑制剂尼美舒利和去甲基化药物5-氮杂脱氧胞苷对低表达 COX-2的 ESCC 移植瘤的生长有协同抑制作用。

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