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金雀异黄酮对不同基因型健康受试者咪达唑仑药代动力学的影响

Effects of genistein on pharmacokinetics of midazolam in healthy volunteers with different genotypes

摘要:

目的 探讨金雀异黄酮在体内对不同细胞色素酶P450(CYP3A)基因型健康受试者咪达唑仑药代动力学的影响.方法 基因分型筛选CY P3A5* 1/CYP3A5*1、CYP3A5* 1/CYP3A5*3及CYP3A5*3/CYP3A5*3基因型健康受试者各6例.临床试验按照两阶段交叉方案进行:第一阶段18例受试者按随机数字表法分为2组,每组9例,受试者给予金雀异黄酮片或安慰剂口服处理14d,第15天所有受试者口服咪达唑仑.经过14d洗脱期后第二阶段交叉重复试验,分别于口服咪达唑仑后0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、36 h时间点抽取血样,高效液相色谱-串联质谱法测定咪达唑仑药代动力学参数.结果 经金雀异黄酮处理后,CY P3A5* 1/CYP3A5*1、CYP3A5* 1/CYP3A5*3基因型受试者咪达唑仑0~36h药物浓度-时间曲线下面积(AUC0→36)明显降低[(120.10±40.28)ng·h·ml-1比( 140.65±55.40)ng·h· ml-1,(110.50±38.14)ng·h·ml-1比( 138.56±30.26)ng·h ·ml-1,均P<0.05 ]; AUCo→∞亦显著降低[(172.49±56.32) ng·h·ml-1比(229.48±82.61)ng·h·ml-1,(185.96±74.21)ng·h·ml- 1比(286.43±35.62)ng·h·ml-1,均P<0.05];药物消除半衰期(t1/2)显著缩短[(1.54±0.96)h比(4.01±2.68)h,(1.29±0.87)h比(3.59±1.99)h,均P<0.05],但对CYP3A5*3/CYP3A5*3基因型受试者咪达唑仑的药代动力学没有影响.结论 金雀异黄酮对CYP3A5* 1/C YP3A5*1、CYP3A5* 1/CYP3A5*3基因型健康受试者咪达唑仑的代谢具有显著的影响.

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abstracts:

Objective To investigate the effects of genistein on pharmacokinetics of midazolam in healthy volunteers with different cytochrome P450(CYP3A) genotypes.Methods Healthy volunteers with genotypes of CYP3A5*1/CYP3A5*1 (n=6),CYP3A5*1/CYP3A5*3 (n=6) or CYP3A5*3/CYP3A5*3 (n=6)underwent screening procedures and were assigned into a 2-stage cross-over clinical trial At stage one,all the subjects were allocated to 2 groups(n=9 each) by random digits table,and received a 14-day treatment of either genistein tablets or placebo followed by midazolam oral administration at day 15.Subsequent to a 14-day wash-out period,treatment of both groups was switched at stage two.Plasma was sampled at hour 0,0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,2.5,3,4,6,8,12,24 and 36,respectively,following administration of midazolam.Pharmacokinetics was examined by high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry.Results Subjects with CYP3A5*1/CYP3A5*1 and CYP3A5*1/CYP3A5*3 genotypes yielded significantly lower area under curve of midazolam concentration from hour 0 to 36 (AUCo→36) [ (120.10±40.28)ng·h·ml-1 vs (140.65±55.40)ng·h·ml- 1,(110.50±38.14)ng·h·ml- 1vs (138.56±30.26)ng·h·ml-1,both P<0.05],markedly reduced AUC0→∞ also [ ( 172.49±56.32)ng· h· ml-1 vs (229.48±82.61) ng· h· ml- 1,(185.96±74.21)ng·h·ml- 1 vs (286.43±35.62)ng·h·ml- 1,both P<0.05],and considerably shortened elimination half-life (t1/2) [ (1.54 ± 0.96) h vs (4.01 ± 2.68) h,(1.29 ± 0.87) h vs (3.59 ± 1.99) h,both P<0.05].Contrarily,pharmacokinetic parameters of midazolam were unaffected in subjects with CYP3A5*3/CYP3A5*3 genotype.Conclusion Genistein may markedly in fluence the metabolism of midazolam in healthy subjects with CYP3A5* 1/CYP3A5* 1 and CYP3A5*1/CYP3A5*3 genotypes.

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作者: 肖昌琼 [1] 陈尧 [2] 周宏灏 [2]
栏目名称: 论著
DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-1927.2012.04.002
发布时间: 2013-01-21
基金项目:
国家"863"计划项目 湖南省自然科学基金重点项目 湖南省高校创新平台开放基金
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