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α2A-肾上腺素能受体阻断剂BRL-44408 maleate通过抑制MEK/ERK信号通路改善LPS诱导的小鼠内源性ALI

BRL-44408 maleate, the antagonist of α2A-adrenoceptor, attenuates endogenous lipopolysacchride-induced acute lung injury through inhibiting the mitogen-activated protein kinase kinase/extracellular regulated protein kinases signaling pathway in mice

摘要:

目的 探讨α2A-肾上腺素能受体(α2A-AR)阻断剂BRL-44408 maleate对脂多糖(LPS)诱导小鼠急性肺损伤(ALI)的影响及作用机制.方法 按照随机数字表法将60只雄性C57BL/6小鼠分为假手术组(Sham组)、LPS组、BRL-44408 maleate预处理组(BRL+LPS组),每组20只.采用气管内滴注LPS 5 mg/kg的方法复制ALI小鼠模型;Sham组滴注等量生理盐水(NS).BRL+LPS组于制模前4 h腹腔注射5 mg/kg的BRL-44408 maleate.分别于制模后6 h和24 h各取10只小鼠,其中5只用于检测支气管肺泡灌洗液(BALF)中去甲肾上腺素(NE)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL-6、IL-10)水平〔采用酶联免疫吸附试验(ELISA)〕和总蛋白含量(BCA法);另外5只用于观察肺组织病理学改变,测定肺湿/干重(W/D)比值和丝裂素活化蛋白激酶激酶(MEK)及其下游细胞外信号调节激酶(ERK)表达〔蛋白质免疫印迹试验(Western Blot)〕.结果 与Sham组比较,LPS组制模后6 h肺损伤即明显加重,肺组织病理评分明显增加,肺W/D比值和BALF中总蛋白含量、NE、TNF-α、IL-6、IL-10水平及磷酸化MEK(p-MEK)、磷酸化ERK(p-ERK)表达均明显升高〔肺组织病理评分(分):0.70±0.04比0.14±0.13,肺W/D比值:4.79±0.15比4.35±0.17,总蛋白含量(g/L):1.51±0.36比0.46±0.13,NE(ng/L):85.02±11.28比47.18±10.30,TNF-α(ng/L):186.61±21.93比9.18±2.86, IL-6(ng/L):193.45±26.54比13.58±2.54,IL-10(ng/L):113.46±31.23比25.66±9.41,p-MEK/β-actin:0.246±0.019比0.178±0.030,p-ERK/β-actin:0.257±0.013比0.175±0.014,均1<0.05〕,且随着制模时间延长均呈升高趋势.与LPS组比较,BRL+LPS组制模后6 h即可明显改善肺组织的损伤程度,降低肺组织病理评分(分:0.61±0.05比0.70±0.04),降低肺W/D比值(4.51±0.22比4.79±0.15),抑制BALF中NE、TNF-α、IL-6的表达〔NE(ng/L):55.77±15.86比85.02±11.28,TNF-α(ng/L):54.79±12.68比186.61±21.93,IL-6 (ng/L):67.66±20.08比193.45±26.54〕,抑制肺组织MEK、ERK的活化(p-MEK/β-actin:0.204±0.008比0.246±0.019,p-ERK/β-actin:0.186±0.024比0.257±0.013),差异均有统计学意义(均1<0.05),而BALF中总蛋白含量和IL-10水平差异并无统计学意义.结论 α2A-AR特异性阻断剂BRL-44408 maleate可以显著改善小鼠内源性ALI,其机制可能是通过抑制MEK/ERK信号通路实现的.

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