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Siah1对大鼠低氧性肺动脉高压发病的调控机制

Regulatory mechanism of Siah1 in the pathogenesis of rat hypoxic pulmonary hypertension

摘要:

目的 探讨Siah1对大鼠低氧性肺动脉高压(HPH)发病的调控机制.方法 40只成年雄性Wistar大鼠按随机数字表法随机分为对照组和低氧3、7、14、21 d组,每组8只,常压间断低氧复制HPH大鼠模型,对照组大鼠常氧下饲养.测各组大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右室肥厚指数(RVHI)、管壁面积与血管总面积比值(WA%)、管腔面积与血管总面积比值(LA%);原位杂交检测肺内低氧诱导因子1α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF) mRNA相对表达量,免疫组化检测其蛋白质相对表达量;原位杂交、逆转录-PCR检测肺内低氧诱导因子抑制因子(FIH)、Siah1 mRNA相对表达量,免疫组化、Western印迹法检测其蛋白质相对表达量.结果 低氧7d组mPAP、WA%、LA%显著高于对照组[(21.3±1.6) mmHg比(15.9 ±1.3)mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)、(41.4±2.8)%比(35.0±2.2)%、(58.6±2.8)%比(65.0±2.2)%,均P<0.05],低氧14 d组达高水平并维持.低氧14d组RVHI显著高于对照组[(27.0±1.8)%比(23.2±2.1)%,P<0.05].低氧14 d组HIF-1αmRNA相对表达量显著高于对照组[(0.188 ±0.014)比(0.150 ±0.014),P<0.05];低氧3d组HIF-1α蛋白相对表达量显著高于对照组(0.186±0.014比0.067±0.008,P<0.05).低氧7d组VEGFmRNA、蛋白相对表达量显著高于对照组(0.152±0.019比0.057±0.007、0.176±0.017比0.083±0.010,均P<0.05).FIH mRNA表达在低氧后无显著变化,低氧7d组FIH蛋白相对表达量显著低于对照组(0.166 ±0.015比0.200 ±0.017,P<0.05).低氧7d组Siah1 mRNA、蛋白表达均显著高于对照组(0.144 ±0.014比0.067 ±0.010、0.136±0.017比0.084±0.019,均P<0.05).HIF-1α蛋白与VEGF mRNA、VEGF蛋白表达均呈正相关(r=0.545、0.523,均P<0.01);FIH蛋白与VEGFmRNA、VEGF蛋白表达均呈负相关(r=-0.785、-0.788,均P<0.01);Siah1 mRNA与Siah1蛋白表达呈正相关(r =0.823,P<0.01);Siah1蛋白与FIH蛋白表达呈负相关(r=-0.671,P<0.01).结论 慢性低氧诱导肺小动脉壁Siah1表达增加,进而可能降低FIH蛋白水平,减弱FIH对HIF-1α转录活性的抑制,导致VEGF等HIF-1 α靶基因转录激活,从而参与HPH发生发展.

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