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内质网应激调控糖原合成酶激酶3β活性在小鼠急性肝衰竭致病中的作用

Role of endoplasmic reticulum stress-mediated glycogen synthase kinase 3βactivity in pathogenesis of ;acute liver failure in mice

摘要:

目的:研究严重内质网应激介导糖原合成酶激酶3β( GSK3β)活性在小鼠急性肝衰竭肝损伤病理机制中的作用。方法以C57BL/6小鼠为研究对象,腹腔注射D-氨基半乳糖( D-GalN)和脂多糖( LPS)诱导小鼠急性肝衰竭模型。动物实验分组:阴性对照组( n=10)、急性肝衰竭模型组(n=18)、4-丁酸苯酯(4-PBA,内质网应激抑制剂)干预组(n=18)和SB216763(GSK3β特异性抑制剂)干预组(n=16)。检测血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)评价肝脏功能,观察肝脏组织病理变化评价肝脏损伤情况,免疫印迹方法检测肝脏组织中蛋白表达水平, GSK3β活性检测试剂盒检测肝脏组织中GSK3β活性改变,四甲基偶氮唑盐( MTT)法检测细胞生存率。结果体内实验表明,在D-GalN/LPS诱导的急性肝衰竭过程中,内质网应激标志蛋白葡萄糖调节蛋白78( GRP78)和特异性凋亡分子CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)的表达逐渐升高,提示严重内质网应激被激活,同时GSK3β活性也逐渐升高。4-PBA抑制内质网应激可显著改善肝脏功能[ALT:(365.4±58.6)比(1094.5±201.5)U/L;AST:(555.1±60.8)比(1444.3±533.7)U/L,均P<0.05]和病理损伤,此外,4-PBA还抑制急性肝衰竭小鼠肝脏中GSK3β的活性(2.6±0.3比4.6±1.3,P<0.05)。进一步研究表明,抑制GSK3β活性能够下调CHOP和GRP78的表达而改善急性肝衰竭肝损伤。衣霉素诱导肝细胞凋亡的体外实验表明,抑制GSK3β活性能够促进细胞生存。结论在D-GalN/LPS诱导的急性肝衰竭过程中,严重内质网应激通过上调GSK3β活性而促进急性肝衰竭的发生和发展。

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