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DAPT抑制Notch信号通路在姜黄素介导光动力治疗宫颈癌裸鼠移植瘤的机制研究

Inhibitory effect of DAPT on Notch signaling pathway in curcumin mediated photodynamic therapy for cervical cancer xenografts in nude mice

摘要:

目的 以姜黄素为光敏剂的光动力治疗(PDT)宫颈癌裸鼠移植瘤的体内实验中,分析利用Notch受体阻断剂N-[N-(3,5-二氟苯乙酰基-L-丙氨酰基)]-(s)-苯基甘氨酸叔丁酯(DAPT)抑制Notch信号通路前后、Notch及通路下游节点分子NF-κB、VEGF表达的影响,探讨Notch信号通路在PDT治疗宫颈癌中发挥作用的可能机制.方法 采用背部皮下接种人宫颈癌Me180细胞200μl建立裸鼠宫颈癌模型,造模成功后实验动物随机分为4组(模型组、姜黄素PDT组、单纯DAPT组、姜黄素+ PDT+ DAPT组),每组12只.分析各组肿瘤体积变化,观察各组HE染色结果,利用RT-PCR、免疫组化、免疫印迹检测DAPT抑制Notch信号通路前后的肿瘤组织中Notch1及其下游NF-κB,VEGF的mRNA和蛋白表达情况.结果 姜黄素PDT组、单纯DAPT组、姜黄素+PDT+ DAPT组肿瘤体积在治疗后1~7 d保持不变或略减小,与模型组相比差异均有统计学意义(均P<0.05).HE染色见姜黄素+ PDT+ DAPT组坏死最为明显.DAPT和姜黄素-PDT均可降低Notch1的mRNA表达水平,抑制率分别为42.17%和40.54%,且姜黄素+PDT+ DAPT组对Notch1的表达抑制作用最强(79.22%)(P<0.01),二者联用后有协同增效作用.但对Notch2的表达无明显抑制作用(P>0.05).DAPT和姜黄素-PDT均可抑制Notch1、NF-κB、VEGF的蛋白表达,二者联用后有协同增效作用.结论 DAPT可有效阻断NOTCH信号通路的传导,抑制裸鼠体内宫颈癌移植瘤的生长.应用DAPT抑制Notch信号通路后进行光动力治疗,可达到协同增效作用,其作用主要与Notch1、下游NF-κB基因的表达下调有关,Notch信号通路可能是姜黄素-PDT的作用靶点之一.

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