骨髓间充质干细胞在肺癌微环境中多途径促进肿瘤进展

Multi-channel promotion of lung cancer progress by bone marrow derived mesenchymal stem cells in tumor microenvironment

摘要:

目的 观察骨髓间充质干细胞(BMSCs)对肺癌生长、转移等进展的影响,并探讨可能的分子机制.方法 在活体裸鼠观察BMSCs的肿瘤趋向性及成瘤大小、转移情况,采用CD34免疫组化染色检测肿瘤微血管密度(MVD),采用GFP/α-SMA免疫荧光双标法检测BMSCs来源的肺癌间质细胞.在体外,利用划痕实验、侵袭实验比较BMSCs对A549和H446细胞迁移、侵袭能力的影响,通过细胞共培养和Western blot检测观察BMSCs对A549和H446细胞向间质转化的影响.通过酶联免疫吸附试验检测、初筛出可能发挥关键作用的细胞因子.结果 经裸鼠尾静脉注射的BMSCs能向肺癌肿瘤特异性趋化,并在活体缩短成瘤时间[A549细胞+BMSCs组和A549细胞组分别为(5.0±1.5)d和(10.0±3.6)d,P<0.05;H446细胞+BMSCs组和H446细胞组分别为(5.2±1.5)d和(12.0±2.0)d,P<0.05)],提高成瘤率(A549细胞+BMSCs组和A549细胞组分别为100.0%和66.7%, P<0.05;H446细胞+BMSCs组和H446细胞组分别为83.0%和50.0%,P<0.05),增大肿瘤体积[A549细胞+BMSCs组和A549细胞组分别为(193.0±42.3)mm3和(97.8±42.9)mm3, P<0.05;H446细胞+BMSCs组和H446细胞组分别为(78.6±34.8)mm3和(25.3±12.7)mm3,P<0.05)],促进转移(A549细胞+BMSCs组和A549细胞组肝转移率分别为100.0%和16.7%,P<0.05;H446细胞+BMSCs组和H446细胞组分别为100.0%和0.0%,P<0.05),增加肿瘤MVD(A549细胞+BMSCs组和A549细胞组分别为53.2±11.4和25.3±11.5, P<0.05;H446细胞+BMSCs组和H446细胞组分别为56.8±12.5和24.8±10.0, P<0.05).BMSCs可分化形成肺鳞癌中的肌成纤维细胞.在BMSCs的作用下,肺癌细胞的迁移速度更快,跨膜侵袭的能力更强(A549细胞对照组、A549细胞实验组下室的吸光度分别为1.1± 0.1和1.9± 0.2,H446细胞对照组、H446细胞实验组下室的吸光度分别为0.9±0.2和1.9±0.3,均P<0.05),细胞形态更长更细,细胞间连接明显减少,E-钙黏蛋白(E-Cadherin)表达明显降低(A549细胞对照组、A549细胞实验组E-Cadherin表达水平分别为0.55和0.36,H446细胞对照组、H446细胞实验组E-Cadherin表达水平分别为0.46和0.28,均P<0.05).BMSCs条件介质中,白细胞介素6(IL-6)的分泌明显升高,前列腺素E2(PGE2)在BMSCs与肺癌细胞相互作用后表达升高.结论 BMSCs可能通过促微血管形成促进肿瘤生长,通过旁分泌增加肺癌细胞的迁移、侵袭能力,下调E-Cadherin表达,进而促进其转移,而IL-6和PGE2可能是发挥作用的主要细胞因子.

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作者: 罗丹 [1] 胡师源 [2] 刘国祥 [1]
作者单位: 解放军陆军军医大学第一附属医院呼吸内科,重庆,400038 [1] 重庆市沙坪坝区青木关中心医院外一科 [2]
期刊: 《中华肿瘤杂志》2018年40卷2期 85-91页 MEDLINEISTICPKUCSCDCABP
栏目名称: 基础研究
DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2018.02.002
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