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TGF-β1对人支气管上皮细胞EMT间充质转化和儿童哮喘气道重塑作用的基础与临床研究

项目年度编号: 2100040635
中图分类号: R562.25
成果公布年份: 2021
成果简介: 支气管哮喘(哮喘)是儿童时期呼吸系统最常见的慢性炎症性疾病之一,其发病率逐年上升。已经成为危害儿童健康的公共健康问题。慢性炎症并由此引起的气道纤维化为特点的气道重塑是哮喘患儿肺功能损伤的主要病理基础,也是导致成人时期慢性肺部疾病的主要病理基础,因此是临床亟需解决的难题。全球哮喘的治疗仍停留在以吸入糖皮质激素、口服白三烯拮抗剂为主的抗炎对症治疗层面,虽然临床上取得了一定的效果,但是一方面是需要长期用药,另一方面对抑制气道重塑效果微弱,难以在本质上遏制哮喘的发展演变。因此,需要从基因、蛋白、细胞等多层次入手,深入探讨哮喘气道重塑的病理改变机制,探寻控制气道纤维化的关键靶位和调控机制,才能开发改善气道结构或逆转气道重塑的药物。针对上述问题,该项目组在1项国家自然科学基金、2项山东省自然基金和2项青岛市科技发展计划的资助下,自2010年起,进行了哮喘气道重塑发病机制和中医药防治治疗,获得了良好的效果,为哮喘气道重塑的分子机制研究和中医药防治哮喘提供了理论依据。 首先,课题组进行了哮喘气道重塑分子机制的研究,课题组临床试验发现哮喘患儿肺泡灌洗液中转化生长因子β1(TGF-β1)表达较正常儿童明显增多,推测TGF-β1参与了哮喘气道重塑并发挥重要作用。该成果培养博士研究生1名。课题组通过培养人支气管上皮细胞,研究发现Six1、TGF-β1、miR-448-5p均参与了哮喘气道重塑;TGF-β1/Smad3信号通路是哮喘气道重塑的关键作用通路,应用TGF-β抑制剂后支气管上皮细胞间质转化和纤维化改变明显得到抑制;研究证实Six1是哮喘气道重塑的关键分子靶点,miR-448-5p是Six1的上游因子。该成果培养硕士研究生3名,博士研究生1名。其后,课题组进行了中药防治哮喘的系列研究,课题组在多年研究的基础上,自行辨证形成了以扶正和固本为主的新组方-平喘固本合剂,动物水平研究发现平喘固本合剂可以明显抑制哮喘Six1、TGF-β1表达,进而逆转气道重塑,为研究抑制哮喘气道重塑的发生发展提供了新的思路。临床实验发现平喘固本合剂可以减少哮喘患儿哮喘发作次数及发作严重程度;预防哮喘指数阳性喘息婴幼儿演变为哮喘。同时“平喘固本合剂”方剂已获得国家发明专利,该方剂已在青岛大学附属医院、高密市人民医院等5家大型医院进行应用,获得了较为满意的临床治疗效果。该成果培养硕士研究生7名。 该项目已获得国家发明专利1项,发表国内高水平期刊论文30余篇,其中发表SCI论文13篇(JCR二区论文5篇),成果鉴定处于国际先进水平。该项目论文多次在学术会议上进行大会发言和交流,得到国内外同行的一致好评。
完成单位: 青岛大学附属医院
完成人: 曲政海 杨召川 管仁政 王文鑫 王振虹 张梦雪
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