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摘要抗生素的耐药性已经在世界范围内对人类的健康问题敲响警钟，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VREF）导致的相关感染，越来越引起人们对耐药菌导致的健康问题产生忧虑。<br>　　研究目的：抗生素的滥用对耐药突变菌株选择性富集是产生耐药性的诱因，耐药致病菌对不同类型的抗菌药物都产生不同程度的耐药性，使各种抗生素的药效大打折扣甚至失效，因此寻找具有新型结构或者全新作用靶点的抗菌药物迫在眉睫。<br>　　研究方法：2,4-二氨基-1,3-二氮杂结构片段是具有多种药理活性的药核基团。在保持此药核基团的前提下，以课题组前期对6,6和6,5-三嗪螺环烷烃类化合物的结构改造及抗菌药理活性为基础，进一步结构改造，设计和合成含有杂原子螺环片段6,6-三嗪螺环烷烃类化合物，以期得到抗菌活性更佳的具有新型结构的活性化合物。以及根据杂合药物的研究策略，设计、合成 FtsZ抑制剂小檗碱与三嗪螺环骨架拼接的双靶点药物，以期得到从两个方向双重抑制细菌生长从而降低细菌耐药性的药物先导化合物。<br>　　研究结果：成功合成并分离纯化得到两个系列共计20个全新的1,3,5-三氮杂-螺[5,5]十一烷烃类化合物Ⅰ11a-k和Ⅱ11a和Ⅱ11c-j，且全部通过1H-NMR和高分辨质谱确认。药理实验表明系列化合物Ⅰ11和Ⅱ11某些化合物具有一定的抗G+菌活性，其中Ⅱ11d活性最强，以此类化学结构抗菌药物为先导化合物，有望发现高效低毒的抗菌药物。小檗碱与三嗪螺环骨架拼接的双靶点杂合药物Ⅰ11l和Ⅱ11l经1H-NMR证实但没能通过高分辨质谱的确认，有待进一步纯化和确认。<br>　　创新点和研究意义：本项目的创新之处在于找到了具有全新螺环骨架结构的抗菌先导化合物，该系列结构化合物为全新结构化合物，未见任何相关的文献报道。初步生物活性评价显示新结构的化合物有一定的抗G+菌活性，以此类化合物为基础，通过杂合作用于全新靶点的FtsZ抑制剂小檗碱，有望发现活性更佳兼具抗耐药菌活性的新型抗菌先导化合物，为进一步研究打下理论基础。