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新型聚合物纳米胶束的制备及其在紫杉醇靶向给药系统中的应用

摘要:

紫杉醇是从红豆杉属植物中提取出来的一种具有高效抗肿瘤活性的物质。它具有独特的微管稳定作用和良好的疗效而被广泛用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、非小细胞性肺癌的治疗。因为紫杉醇在水中的溶解性很差,临床应用的注射液(Taxol)是将紫杉醇分散于含聚氧乙烯蓖麻油/无水乙醇(50:50,v/v)的混合物中制成的溶液,用5%右旋糖酐或生理盐水稀释5~20倍后使用。然而,大量研究显示聚氧乙烯蓖麻油的使用会产生过敏反应、骨髓抑制及室性心律不齐等毒副作用。近年来,聚合物胶束在提高抗癌药物的药效,改善药物的体内循环等方面日益受到重视。本研究围绕如何提高聚合物胶束对抗癌药物如紫杉醇等的载药量、载药后的稳定性、控制释放和靶向性等方面的问题,设计并研制了四种新型胶束体系,并对这四种胶束体系的自组装行为、药物的包封性能和载药胶束的体内外分布和药效学进行了系统研究。本文主要探讨了以下几方面的内容: 制备了嵌段共聚物:聚(N,N—二乙基丙烯酰胺—co—丙烯酰胺共聚物)—b—聚谷氨酸卞酯[P(DEAAm—co—AAm)—b—PBLG]。由此嵌段共聚物自组装形成的具有温敏性的纳米胶束可以作为紫杉醇的载体。此聚合物胶束的在水相的临界转变温度介于生理温度和局部热疗的温度之间。利用核磁共振氢谱(1H NMR)、圆二色谱(CD)荧光光谱、动态光散射(DLS)和原子力显微镜(AFM)来研究聚合物胶束的温敏特性。胶束在负载紫杉醇后粒径从110nm小幅增至129nm。因为胶束的低临界转变温度(LCST)高于体温并且胶束外壳在体温时仍具有亲水性,此胶束在37℃时含有小牛血清白蛋白的溶液中可长期稳定。胶束对紫杉醇表现出温敏控释的行为。对比研究了临床用紫杉醇注射液(Taxol)和载药胶束对Hela细胞的生长抑制作用,载药胶束的药效在实施局部加热时得到明显提高。这种纳米胶束载体是应用于癌症的热疗当中的一个理想候选。 通过逐步反应的多肽化学的手段把胆酸分子通过树枝状的赖氨酸骨架连接到线形PEG的一端,制备了一系列新型的结构明晰的线形—树枝状两亲嵌段共聚物(Telodendrimers)。Telodendrimers在水相中可以发生自组装形成聚合物胶束,此胶束体系的粒径可以通过聚乙二醇链段的长度和胆酸的分子数来调节。所形成的聚合物胶束对紫杉醇有较高的载药量(7.3mg/mL)和包封率。胆酸分子的面状两亲结构对胶束的稳定性和载药量起到关键作用。和紫杉醇的白蛋白纳米粒剂型(Abraxane)相比,载药的胶束有良好的稳定性。Taxol的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油/无水乙醇对正常细胞(HFF1)表现出较强的毒性,而空白胶束在较高浓度(2.0mg/mL)时仍没有观察到细胞毒性。载有紫杉醇的胶束在体外对卵巢癌细胞SKOV—3和ES—2生长的抑制作用和Taxol及Abraxane的类似。在同等剂量下,载有紫杉醇的胶束比Taxol和Abraxane对荷瘤裸小鼠具有更好的体内抑瘤效果,这可能主要由于载药胶束可以有选择性的在肿瘤部位富集,而这种推测也通过体内的近红外显像实验得到证实。 根据上述胶束体系的设计思路,本文进一步优化设计并合成了一系列以线形PEG为亲水段,以连接在赖氨酸骨架的胆酸分子为疏水段的线形—两分枝两亲嵌段共聚物,并在此基础上开发了一种新型的胶束体系。此类胶束的性质(如粒径和临界胶束浓度)可以通过聚乙二醇链段的长度和胆酸的分子数以及胆酸分子的连接方式来调节。聚合物胶束对不同种类的疏水性抗癌药物,如紫杉醇、依托泊苷(etoposide)和20(s)—7-乙基-10-羟基喜树碱(SN—38),有非常高的负载能力,且具有较高载药量的胶束在储存和生理条件下都呈现出良好的稳定性。空白胶束在较高浓度(2.0mg/mL)时仍没有观察到正常细胞(HFF1)的毒性,载有紫杉醇的胶束在体外对卵巢癌细胞SKOV—3生长的抑制作用和Taxol及Abraxane的类似。载药胶束可以有选择性的在皮下移植卵巢癌的裸小鼠肿瘤部位富集,这可能是由尺寸介导的增强的透过和滞留效应(EPR effect)所导致。 以上述线形—两分枝两亲嵌段共聚物为基础,制备了含有对癌细胞具有高选择性识别的小分子多肽模拟物(LLP2A)和带有荧光素(FITC)及近红外疏水荧光探针DiD标记的聚合物。我们进一步开发了可同时实现识别癌细胞、追踪其在细胞和体内分布、药物控释等多种功能的聚合物胶束。胶束在连接LLP2A之后的物理性质,如粒径和zeta电势,都与连接LLP2A之前没有明显差别。另外,胶束在连接LLP2A之后仍然具有对紫杉醇的高负载能力、载药后的稳定性以及可以缓释药物的优点。在连接LLP2A之后,恶性淋巴瘤细胞对胶束的摄取量明显提高。负载紫杉醇的带有LLP2A的胶束对恶性淋巴瘤细胞的生长抑制作用明显提高。载药胶束有选择性的在皮下移植恶性淋巴瘤的裸小鼠肿瘤部位富集,而在其它正常的器官中富集的很少。这种经整合的纳米医药平台可以广泛用于对许多种类的肿瘤靶向给药,并可以通过监测其靶向性来获得更好的疗效。

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