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摘要临床试验是新药研制开发过程中一个重要的评价阶段,其中一期临床试验中进行的人体耐受性及药代动力学的研究,是新药首次用于人体,可获得药物在人体内的药动学作用特点等早期研究资料,为二期、三期临床试验治疗方案的制订以及上市后的临床使用提供依据。本文研究了处于一期临床试验阶段的新型酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤新药甲磺酸氟马替尼在慢性粒细胞白血病患者体内的药动学行为,人体内的代谢产物,原形药物及主要代谢物经尿和粪的排泄情况。<br>　　 1.氟马替尼在慢性粒细胞白血病患者体内的药动学研究<br>　　 建立了液相色谱-串联质谱法定量分析人血浆中的氟马替尼及其N-去甲基代谢物M1和水解代谢物M3,对甲磺酸氟马替尼口服给药后在慢性粒细胞白血病患者体内的药动学特征进行了研究。<br>　　 受试者口服甲磺酸氟马替尼后,血浆中代谢物M1和M3的浓度约分别相当于原形药物的20％。其中,受试者单次服药600 mg后,血浆中原形药物浓度达峰时间tma约为3.5 h,峰浓度Cmax约为130 ng/ml,消除半衰期t1/2约为14.5 h,药-时曲线下面积AUC0-t为1800ng-h/ml。单次服药后原形药物的Cmax和AUC均随给药剂量增加而增大。连续服药28天后,与单次服药相比,原形药物及代谢物Cmax和AUC均无显著变化,表明氟马替尼连续给药后体内药动学无明显变化。<br>　　 与空腹给药相比,餐后给药使原形药物和代谢物的暴露程度增加,两种给药方式下的Cmax和AUC0-∞存在显著性差异,表明餐后给药可增加氟马替尼的口服吸收程度,但对吸收和消除速度无显著影响。<br>　　 受试者每天2次口服给药,与每日1次口服相同剂量药物相比,原形药物和代谢物的血药浓度波动度DF均降低,利于血中药物浓度维持在相对稳定的范围内,使药物持续地发挥治疗作用。<br>　　 2.氟马替尼在慢性粒细胞白血病患者体内的代谢产物鉴定<br>　　 建立了UPLC/MSE Q-TOF质谱法用于慢性粒细胞白血病患者口服氟马替尼后血浆、尿和粪中的代谢产物鉴定,并考察了氟马替尼在人及大鼠、犬、猴等不同种属动物血浆中代谢产物的差异。通过三氯化钛选择性还原的方法区分鉴定了N-氧化与羟基化代谢物,并化学合成了部分代谢物对照品用于结构确证。<br>　　 甲磺酸氟马替尼口服给药后在人体内广泛代谢,血浆、尿和粪中共检测到34种代谢物。氟马替尼在人体内的主要代谢途径为N-去甲基、酰胺水解、羟基化、N-氧化以及各种Ⅰ相代谢物与葡萄糖醛酸结合等。除原形药物外,N-去甲基代谢物M1和酰胺水解后形成的羧酸代谢物M3是氟马替尼在血浆中的主要存在形式。<br>　　 人、大鼠、犬、猴等不同种属的血浆中的代谢物均以酰胺水解代谢物为主,各种属间主要代谢途径相似。与大鼠、犬和猴相比,给药后人血浆中未发现明显的特殊代谢物,且主要代谢物的体循环浓度未明显高于安全性评价中各种属动物体内代谢物浓度。<br>　　 3.氟马替尼自人体内的排泄研究<br>　　 建立了液相色谱-串联质谱法同时测定人尿或粪中的氟马替尼及其主要代谢物,考察受试者单次或多次口服甲磺酸氟马替尼后原形药物及代谢物自尿和粪的排泄情况,确定氟马替尼在人体内的主要排泄途径。<br>　　 受试者单次及连续口服甲磺酸氟马替尼28天,给药后0-24 h尿中原形药物及4种主要代谢物的累积排泄总量均约占给药剂量的1％,说明肾脏不是氟马替尼在人体内的主要排泄途径。3名受试者连续口服甲磺酸氟马替尼1200 mg/天达稳态水平后,平均每天氟马替尼及N-去甲基代谢物经粪的排泄量为给药剂量的23.4％～47.0％,其中氟马替尼的排泄量约为N-去甲基代谢物的2倍。两种形式的药物经粪的排泄量远远高于尿中的排泄量,判断氟马替尼口服给药后,主要经粪排泄。<br>　　 综上所述,慢性粒细胞白血病患者口服甲磺酸氟马替尼后,血浆中以原形药物为主,暴露程度随剂量增加而增大；连续服药后氟马替尼在体内的药动学无明显变化；食物可增加氟马替尼的口服吸收程度。氟马替尼在人体内广泛代谢,且代谢途径与安全性评价中的各种属动物无明显差异。口服给药后,氟马替尼主要经肠道随粪排泄。