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摘要鉴于现有抗精神分裂症药物在阴性症状及认知障碍中的治疗作用欠佳，阴性症状及认知障碍相关病理及药理学研究仍然是精神分裂症研究的热点。前额叶皮层功能低下是精神分裂症阴性症状及认知功能障碍发生发展的重要机制之一。针对改善前额叶皮层功能的研究，对深入了解精神分裂症病理机制，以及难治性精神分裂症阴性症状和认知功能障碍的治疗都有重要作用。基于Mg2+在调节突触可塑性及脑功能中的重要性，本课题采用L-苏糖酸镁(magnesium-L-threonate，MgT)作为Mg2+补充剂，通过对MgT在苯环已哌啶(phencyclidine，PCP)诱导的精神分裂症动物模型中的潜在抗精神分裂症作用研究，初步探讨Mg2+对于前额叶皮层功能低下的缓解作用在精神分裂症治疗中的意义及机制。<br>　　MgT采用慢性饮水给药的方式(604mg/kg，p.o.，21天)，以提高并保持大鼠体内的Mg2+水平。动物行为实验结果显示，MgT可以降低急性PCP处理(5mg/kg，i.p.)诱导的高自发活动，且可以有效减轻急性PCP诱导的前脉冲抑制缺损，提示MgT可以缓解精神分裂症阳性症状及感觉运动门控功能缺损。此外，MgT可以改善慢性PCP处理(7.5mg/kg/D，i.p.，14天)造成的大鼠社交逃避及新物体识别障碍现象，提示MgT在精神分裂症阴性症状及认知障碍方面也具有一定的治疗作用。采用NaT预处理无法起到上述效果，提示MgT对PCP诱导的精神分裂症症状的改善作用可能是通过Mg2+完成的。<br>　　组织学免疫荧光染色、[35S]GTP-S实验结果及放射性配体-受体结合实验结果表明，MgT可以改善慢性PCP(7.5mg/kg/D，14天，i.p.)诱导的前额叶皮层synaptophysin阳性神经元减少、D1受体功能低下、NR2B表达下调及其下游信号通路功能降低现象，而对VTA内的NR2B表达下调现象则无显著改善作用；MgT及PCP慢性处理均不影响纹状体内D2受体的功能。提示MgT可以改善慢性PCP诱导的前额叶皮层功能低下的现象，与其对精神分裂症阴性症状及认知功能障碍的治疗作用相关。在体单细胞放电胞外记录实验结果表明，慢性补充MgT可以拮抗急性PCP(0.9mg/kg，i.v.)诱导的腹侧背盖区多巴胺能神经元放电频率及爆发式放电水平增加的现象，提示MgT可以改善急性PCP处理造成的中脑-边缘页-皮层多巴胺系统功能失衡，可能与其对精神分裂症阳性症状的治疗作用相关。<br>　　此外，我们研究了非经典抗精神分裂症药物氯氮平与MgT结合使用对精神分裂症感觉运动门控缺损及认知功能障碍的作用，结果表明较低剂量氯氮平结合MgT可显著改善精神分裂症的难治性症状。MgT与低剂量抗精神分裂症药物结合使用，在有效改善难治性症状的同时，降低了传统抗精神分裂药物的副作用，可能具有重要的应用前景。<br>　　综上，本文首次评价了MgT对PCP诱导的精神分裂症行为学表征的治疗作用，并发现其作用可能是通过Mg2+对前额叶功能的改善作用而实现的，为精神分裂症病理及药理学研究提供了新的思路。