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新辅助化疗对乳腺癌患者激素受体及炎性标志物的影响及其与化疗疗效的相关性分析

摘要:

乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤和癌症相关死亡的主要原因之一,部分患者确诊时即为局部晚期乳腺癌(Locally advanced breast cancer,LABC)。新辅助化疗有利于保乳手术的进行以及降低术后复发风险,是局部晚期乳腺癌标准治疗的一部分。在临床中常常发现,分期或病理类型相同的患者接受相同的新辅助化疗化疗方案,其疗效和预后却不尽相同。近年来,随着乳腺癌分子生物学、组织学及系统生物医学研究的深入及进展,人们逐渐意识到肿瘤及其荷瘤宿主机体的“异质性”,是导致肿瘤患者预后及其对放/化疗治疗疗效差异的关键。如肿瘤组织学类型、分期及目前采用的临床病理分期等相同的癌症患者,其对化疗药物敏感性的不同,导致肿瘤即使接受了同样的化疗方案,其疗效和预后也不尽相同,因此,探索和建立临床可实时分析影响肿瘤治疗疗效的预测手段,仍然是肿瘤“精准”治疗领域的方向之一。虽然目前通过特定肿瘤的分子遗传信息的改变及肿瘤组织的分子病理变化,提高了乳腺癌的“精准”化疗,但由于其技术和标本类型等因素的限制,从临床角度仍希望找到更为简便和精确的系统评价指标。随着对炎症与肿瘤关系的研究进展,人们发现炎症在恶性肿瘤细胞的增殖和生存的肿瘤微环境中发挥着重要作用,同时发现用于评价炎性疾病进展及转归的系统标志,如粒/淋比(Neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)和血/淋比(Platelet/lymphocyte ratio,PLR)等全身炎症反应标记物与多种恶性肿瘤的分期以及预后密切相关,大量的有关其对肿瘤预后预测的分析研究也证实了该类循环标志物的预测价值,而有关其是否能预测新辅助治疗的疗效的分析研究目前尚不多见,有待更多的分析探索研究。<br>  大量的研究已证实,作为一种激素依赖性肿瘤,乳腺癌的生长依赖于体内雌、孕激素水平,并受ER(Estrogen receptor)、PR(Progesterone receptor)的调节,ER、PR的表达也是目前公认的唯一可以预测内分泌治疗疗效的生物标志物,影响其表达则影响其对内分泌治疗的敏感性。有研究发现髓系来源的细胞如巨噬细胞能影响ER的表达,也有研究证实新辅助化疗(Neoadjuvant Chemotherapy,NAC)能影响肿瘤ER、PR的表达状态或表达水平,但此种改变是否与化疗方案相关及其可能的医学意义目前研究甚少。乳腺肿瘤组织中ER、PR的表达与其病理特征、生物学行为、内分泌治疗敏感性、化学治疗敏感性以及预后等均密切相关,因此,监测新辅助化疗前后ER、PR的表达变化对于乳腺癌患者新辅助化疗疗效的评价及后续的个性化治疗具有重要的意义。循环系统中的NLR/PLR是否与乳腺癌组织中ER/PR表达状态或水平及其治疗疗效有关,目前知之甚少,了解其变化规律及其与临床特征的关联性,分析其与新辅助化疗疗效的关系对乳腺癌的治疗及制定个体化治疗方案具有一定的指导意义。<br>  研究目的:<br>  1.分析乳腺癌患者新辅助化疗前NLR、PLR与ER、PR表达的相互关系;<br>  2.分析新辅助化疗后的ER、PR、NLR、PLR的变化,探讨其与化疗方案的相关性;<br>  3.分析探讨NLR、PLR在新辅助化疗后的变化与ER、PR的变化是否相关;<br>  4.分析探讨新辅助化疗前ER、PR的表达状态与新辅助化疗疗效之间的关系;<br>  5.分析探讨新辅助化疗前NLR、PLR与新辅助化疗疗效是否相关。<br>  研究方法:<br>  回顾性收集2011年1月至2015年8月泰安市中心医院乳腺外科及山东大学齐鲁医院乳腺外科行新辅助化疗的原发性乳腺癌患者132例,所有患者接受最多6个周期的以蒽环类药物为主的三周方案,具体如下:ET方案(表柔比星90mg/m2,多西紫杉醇75mg/m2),TEC方案(多西紫杉醇75mg/m2,表柔比星90mg/m2,环磷磷酰胺500mg/m2),CEF方案(环磷磷酰胺500mg/m2,表柔比星90mg/m2,5-氟尿嘧啶500mg/m2)。根据免疫组化检测的标准化步骤以及判读标准,对新辅助化疗前后肿瘤组织中的ER、PR的表达状态或表达水平进行判读。收集所有患者治疗前的外周静脉血,同时为了比较新辅助化疗后的变化收集新辅助化疗1周期后即第2周期新辅助化疗前的外周静脉血。NLR数值=外周血中性粒细胞计数/外周血淋巴细胞计数,PLR数值=外周血血小板计数/外周血淋巴细胞计数,NLR、PLR预测ER/PR表达水平及新辅助化疗疗效的最佳临界点均通过ROC曲线计算得出。新辅助化疗前、后分别行超声检查测量乳腺肿块大小,根据实体瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)进行临床疗效的判断。关于新辅助化疗前的NLR、PLR和新辅助化疗前的ER、PR之间的相互关系应用卡方检验及独立样本t检验。新辅助化疗前后的ER、PR、NLR、PLR的变化采用配对t检验,ER、PR、NLR、PLR新辅助化疗前后的变化之间的关系以及ER、PR、NLR、PLR与化疗方案的关系均采用卡方检验。新辅助化疗前ER、PR、NLR、PLR与新辅助化疗疗效的关系应用卡方检验。<br>  研究结果:<br>  1.新辅助化疗前乳腺癌组织ER、PR表达状态与新辅助化疗前NLR、PLR无相关性(P>0.05)。<br>  2.NLR<2.05的乳腺癌患者组ER阳性表达比例均值显著高于NLR≥2.05的患者组(45.68%.vs27.61%,p=0.012);PLR<159.01的乳腺癌患者组ER阳性表达比例均值显著高于PLR≥159.01的患者组(43.89%vs28.99%,p=0.042);新辅助化疗前PLR<159.01的乳腺癌患者组PR阳性表达比例均值显著高于PLR≥159.01的患者组(30.81%vs17.94%,p=0.048);但PLR<159.01的患者与PLR≥159.01的患者相比,其PR表达水平没有统计学差异<br>  3.新辅助化疗可致部分乳腺癌患者ER、PR表达状态或表达水平的改变。ER表达水平的改变在ET、TEC、CEF三种方案所占比例分别为46.88%(15/32)、57.89%(11/19)、43.33%(13/30);ER表达状态的改变在ET、TEC、CEF三种方案所占比例分别为15.63%(5/32)、21.05%(4/19)、10.00%(3/30);ER表达水平及/或表达状态的改变在TEC方案较为明显。<br>  PR表达水平的改变在ET、TEC、CEF三种方案所占比例分别为37.50%(12/32)、47.37%(9/19)、30.00%(9/30);PR表达状态的改变在ET、TEC、CEF三种方案所占比例分别为21.88%(7/32)、15.79%(3/19)、16.67%(5/30);PR表达水平的改变在TEC方案较为明显,而表达状态的改变在ET方案较为明显。<br>  4.ER、PR表达水平及表达状态的改变在ET、TEC、CEF三种化疗方案间无明显差别(P=0.498,0.835)。<br>  5.新辅助化疗前后NLR的变化只在TEC方案有统计学意义(P=0.003),在ET、CEF方案无统计学意义(P>0.05),但是这个结果不能排除人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的影响。新辅助化疗前后PLR的变化在ET、TEC、CEF方案均具有统计学意义(P<0.05)。<br>  6.新辅助化疗后大多数患者PLR升高。<br>  7.新辅助化疗前后NLR、PLR的变化均与化疗方案相关(P=0.011,0.002)。<br>  8.新辅助化疗引起的ER/PR的变化与NLR/PLR的变化不相关(P>0.05)。<br>  9.新辅助化疗前ER、PR的表达状态与新辅助化疗疗效不相关(P=0.555,0.748)。<br>  10.新辅助化疗前NLR<1.67或者PLR<151.27的患者其新辅助化疗疗效较好[(NLR<1.67vs.NLR≥1.67,67.3%vs.47.1%,P<0.05)(PLR<151.27vs.PLR≥151.27,64.0%vs.45.1%,P<0.05)]。<br>  研究结论:<br>  本文从新辅助化疗前乳腺癌组织ER/PR的表达状态、表达水平及与新辅助化疗前中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴细胞比值(Platelet/lymphocyte ratio,PLR)之间的相互关系切入,分析了新辅助化疗前后的ER、PR的表达变化与NLR/PLR的相关性及其与临床疗效的关系,研究发现:<br>  1.新辅助化疗前的ER、PR的表达状态与NLR、PLR水平无相关性,但ER、PR的表达水平与NLR、PLR有一定关联性,目前很少有类似的研究报道。<br>  2.新辅助化疗后乳腺癌患者的NLR、PLR会发生明显的改变,其中PLR会升高,这种变化与新辅助化疗方案具有明显的相关性,而且不同的方案效应不同;新辅助化疗会改变部分患者ER、PR的表达状态或表达水平,此变化与NLR、PLR的改变及化疗方案不相关。目前还没有类似的研究报道。<br>  3.对新辅助化疗前ER、PR、NLR、PLR与新辅助化疗疗效相关性的分析证明,ER、PR的表达状态与NAC疗效没有明显的相关性,但是新辅助化疗前NLRlow、PLRlow的患者其新辅助化疗疗效较好,提示NLR、PLR有望成为乳腺癌新辅助化疗疗效评价的有效预测因子。

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