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评价乳腺癌预后及新辅助化疗疗效的相关因子研究

摘要:

乳腺癌是一种严重威胁妇女健康的恶性肿瘤,近年来流行病学资料显示,其发病率呈不断上升的趋势,目前已位居女性恶性肿瘤首位。据世界卫生组织国际癌症研究中心发布的GLOBOCAN2012统计数据,全球大概每年约有170万妇女患乳腺癌,约50万人死于乳腺癌。根据中国国家癌症中心登记的数据显示,全国平均发病率约为37.86/10万,2012年中国女性估计有272700例新发乳腺癌病例,并且大约61500女性患者死于乳腺癌。研究资料表明,临床Ⅰ期和Ⅱ期患者5年生存率可达85%~90%,Ⅲ期患者的5年生存率为50%左右,Ⅳ期患者一般为10%~18%。<br>  随着人们生活水平的提高及健康意识的加强,目前临床上越来越多的早期乳腺癌病例被发现,而乳腺癌的早期诊断、早期治疗对改善患者预后有重要意义。乳腺癌的治疗包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗及分子靶向治疗等多种手段,随着这些综合治疗手段的进步,乳腺癌的预后又进一步得到了提高。所以,无论国外还是国内,尽管乳腺癌的发病率居高不下,死亡率却在不断下降,其原因不仅得益于女性乳腺癌筛查和早诊制度的建立,更得益于近年来不断发展的分子生物学技术和综合诊疗规范化水平的提高。但乳腺癌作为一种具有高度异质性的全身性疾病,在发病初期就可能发生远处转移,从而影响患者生存预后。随着分子生物学的进展,我们知道乳腺癌的预后除了与疾病分期有关外,其本身的生物学行为对治疗的反应及预后的影响更大。比如低危luminal A型乳腺癌对化疗不敏感,而内分泌治疗效果更佳;而有部分临床分期很早的HER-2过表达型及三阴性乳腺癌,即使经过规范化的治疗,也不能避免在术后2年内就可能发生远处转移。<br>  在未提出乳腺癌的分子分型这个概念的很长一段时间内,临床病理组织学特征是指导我们治疗乳腺癌的重要依据。但是在分子水平时代,传统的病理组织学分类已不能满足当今肿瘤研究及诊治的要求,精准掌握乳腺癌患者分子分型特征是个体化精准治疗的前提条件。化疗在乳腺癌的综合治疗体系中占有重要地位,是否需要化疗主要依赖患者临床病理特征及分子分型,而检验化疗的及时性和有效性则是一个复杂的过程。常规术后辅助化疗,因为切除了原发肿瘤,无法直观地判断化疗是否有效,只能根据现有的循证医学证据来拟定治疗方案。所以,相对来说新辅助化疗更能直观地反应肿瘤对化疗的应答,但是在新辅助化疗过程中,原发肿瘤的缩小往往不会得到非常及时的体现,至少需要几周,甚至几个月时间才能看到肿瘤是否缩小,如果化疗药物无效可能会延误手术治疗,那么临床上就需要某些分子指标来监测并及时反应化疗是否有效。<br>  目前有大量的研究试图找到可以及时反应新辅助化疗疗效的特异性指标,比如血清CEA、CA153等,但最后结果都不尽人意,随着基因组学及精准医学的发展,液体活检成为近来研究的热点。目前应用比较成熟的液体活检检测对象包括循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)、循环肿瘤DNA(circulatingtumor DNA, ctDNA)等。随着对液体活检研究的深入,其以无创、快速、精准、克服肿瘤时间或空间异质性等优势,引发了全球科研、临床和产业界的极大热情。目前液体活检可能的临床应用领域包括诊断(早期识别、残留病灶监测),预测(评估肿瘤异质性、监测肿瘤动态变化、分辨治疗靶点基因、评价早期治疗反应、实时评估肿瘤耐药),预后(复发因素检测、肿瘤负荷变化),但作为一种新技术大部分液体活检仍然主要用于科研探索,大规模临床应用还需要进一步的证据支持和改进。目前国内临床上也有大量关于CTCs与乳腺癌诊断、治疗与监测复发等方面的报道,大家都希望找到适合本医疗单位的CTCs检测方法及适用范围,让CTCs液体活检这项新技术更好地服务于临床。<br>  在目前这个精准医学时代,传统指标在评价乳腺癌预后及新辅助化疗疗效方面是否还发挥着同样重要的作用呢?为进一步探讨影响乳腺癌预后的相关因素,我们首先分析了临床上早期乳腺癌的相关资料,以期通过传统的临床病理特征对乳腺癌预后的影响来指导个体化的治疗;并通过分析不同病理特征的局部晚期乳腺癌对新辅助化疗的临床反应以及液体活检CTCs评价乳腺癌新辅助化疗短期和长期疗效的预测价值,希望能够找到适用于基层医院预测新辅助化疗疗效的指标,为患者提供更精准的治疗。<br>  本博士论文由以下三个部分内容组成:<br>  第一部分 乳腺癌临床病理特征与预后的关系<br>  1.目的:分析早期乳腺癌复发转移的危险因素,为早期乳腺癌个体化治疗提供依据。<br>  2.方法:分析我院乳腺外科2008年~2011年收治的650例早期乳腺癌患者的临床病理资料,通过随访观察患者的复发转移情况。利用Kaplan-Meier法计算患者无病生存,Log-rank检验分析影响患者预后的因素,COX模型进行多因素分析。<br>  3.结果:患者5年无病生存为91.7%。单因素统计分析发现,肿瘤分期、大小、淋巴结转移、病理类型、HER-2、Ki-67可显著影响患者复发转移情况(P<0.05);术后联合化疗、放疗或内分泌治疗均可降低患者的复发转移率(P<0.05)。COX分析显示,以上因素可影响患者5年无病生存率(P<0.05)。<br>  4.结论:肿瘤分期晚、肿块大、淋巴结阳性、浸润性癌、HER-2阳性及Ki-67高表达是早期乳腺癌术后发生复发转移的危险因素。<br>  第二部分 不同病理特征的乳腺癌对新辅助化疗的临床反应研究<br>  1.目的:探讨多西他赛联合表柔比星、环磷酰胺新辅助化疗(TEC方案)治疗局部晚期乳腺癌的临床有效率,以期找到影响新辅助化疗疗效的分子指标。<br>  2.方法:对我院乳腺外科2008年2月~2016年12月收治的110例局部晚期乳腺癌患者均采用TEC方案进行新辅助化疗,观察患者的临床疗效及毒副反应。<br>  3.结果:110例患者中,CR12例(10.9%),PR84例(76.4%),SD9例(8.2%),PD5例(4.5%),临床总有效率达87.3%。其中三阴性乳腺癌(TNBC) CR率最高,为33.3%,HER-2扩增型乳腺癌PD率最高,为21.1%。<br>  4.结论:TEC方案新辅助化疗临床有效率高,TNBC从新辅助化疗中获益更大,而HER-2扩增型更容易出现原发耐药。<br>  第三部分 循环肿瘤细胞评价乳腺癌新辅助化疗短期和长期疗效的<br>  预测价值<br>  1.目的:本研究探讨循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)计数在预测新辅助化疗对乳腺癌短期和长期疗效中的作用。<br>  2.方法:抽取我院乳腺外科187例乳腺癌患者的外周静脉血,通过流式细胞术来测量CTCs的数量,应用sperman's相关分析来检测化疗疗效和CTCs计数的相关性,绘制ROC曲线来评估CTCs计数的预测价值。采用kaplan-meier法计算无病生存(DFS)和总生存(OS)。采用Cox回归分析方法确定乳腺癌预后的危险因素。<br>  3.结果:65.8%的乳腺癌患者得到了完全缓解(CR)和部分缓解(PR)。化疗后,CTCs计数在CR+PR和疾病稳定+疾病进展(SD+PD)组均有所下降。sperman's相关分析表明,化疗前CTCs计数与化疗的临床反应呈正相关(r=0.45,P<0.05)。kaplan-meier方法和Cox回归分析表明肿瘤淋巴结转移分期、淋巴结转移、ki-67、内分泌治疗、CTCs计数是乳腺癌预后的危险因素。<br>  4.结论:CTCs计数≥8个的乳腺癌患者表现出较差的化疗反应性和不良预后。CTCs计数可作为预测乳腺癌新辅助化疗短期和长期疗效的指标。

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作者: 马士辉
导师: 厉周
分类号: R737.9
发布时间: 2018-12-03
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