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血浆同型半胱氨酸水平升高与动脉粥样硬化

Hyperhomocysteinemia and atherosclerosis

摘要:

心血管疾病已成为当今全球性致残与致死的最重要原因之一.目前确定的冠心病的危险因素主要包括高龄、血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖症.大量的临床试验及流行病学研究已经证实血浆同型半胱氨酸水平升高是心血管疾病的一个独立的危险因素.健康人的血浆同型半胱氨酸水平为5~10 μmol/L.血浆同型半胱氨酸水平严重升高的主要原因是胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β-synthase,CBS)基因的缺陷.CBS基因缺陷的纯合体可导致血浆同型半胱氨酸水平升高至100~500umol/L.血浆同型半胱氨酸水平严重升高的病人通常伴随神经系统异常、早发性的动脉粥样硬化.叶酸、维生素B6和B12治疗能降低血浆同型半胱氨酸的水平并改善血管内皮功能、减少经皮冠状动脉腔内成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)术后并发症.迄今为止,血浆同型半胱氨酸水平升高引起心血管疾病的发病机制并未完全明了,目前认为主要与以下几个方面有关:(1)内皮细胞损伤及功能障碍.我们实验室在CBS基因敲除的小鼠模型上证实血浆同型半胱氨酸水平升高能抑制eNOS的活性,导致主动脉内皮功能的障碍.我们还在细胞模型上证实了同型半胱氨酸能显著抑制内皮细胞的增殖.(2)胆固醇和甘油三脂生物合成代谢异常.我们实验室在apoE、CBS双基因敲除的小鼠模型上证实血浆同型半胱氨酸水平升高能改变肝脏的脂肪代谢,增加巨噬细胞对修饰LDL的摄取,从而导致胆固醇脂和甘油三脂在血管壁的堆积,促进主动脉粥样斑块的形成.(3)刺激血管平滑肌细胞增殖.此外还发现同型半胱氨酸能激活蛋白激酶C信号途径,促进胶原蛋白的合成,抑制弹性蛋白和胶原蛋白的交联.(4)激活血栓形成.(5)激活单核细胞.目前认为同型半胱氨酸主要通过以下几个化学机制致病:(1)自氧化产生活性氧.同型半胱氨酸在自氧化的过程中能产生大量的活性氧,从而引起血液中脂蛋白和细胞膜脂质的过氧化损伤,并进一步引起内皮功能的障碍.(2)在腺苷的参与下形成SAH,一种甲基转移抑制剂,导致细胞内的低甲基化.(3)与一氧化氮结合形成亚硝酰物.(4)参与蛋白质的合成.总之,我们和其他实验室的研究结果均表明同型半胱氨酸不仅与动脉粥样硬化相关,而且具有致病效应.尽管补充叶酸、维生素B6和B12等治疗能降低血浆同型半胱氨酸的水平,但是否能降低心血管疾病的风险仍有待于大量的动物研究及临床试验.

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作者: 杨帆 [1] 谭红梅 [1] 王虹 [1]
期刊: 《生理学报》2005年57卷2期 103-114页 MEDLINEISTICPKUCSCDCABP
分类号: Q463R364.1
栏目名称: 综述
DOI: 10.3321/j.issn:0371-0874.2005.02.001
发布时间: 2005-05-26
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