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Rac1蛋白活化加速缺氧诱导的人血管内皮细胞衰老

Rac1 accelerates endothelial cell senescence induced by hypoxia in vitro

摘要:

为阐明Rac1蛋白在人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)衰老中的作用及分子机制,我们采用持续缺氧的方法诱导内皮细胞衰老,检测缺氧前后内皮细胞衰老标志基因SA-β-Gal和PAI-1的表达、细胞周期分布和细胞增殖情况,同时分析缺氧前后细胞内Rac1蛋白的表达.结果显示,持续缺氧96 h后,HUVECs体积变大,细胞浆内颗粒和空泡增多,SA-β-Gal活性明显增加,PAI-1基因表达升高,细胞发生G1期阻滞,细胞增殖受抑,活化型Rac1蛋白表达上调,提示持续缺氧诱导的内皮细胞衰老可能与Rac1蛋白的活化有关.为进一步明确内皮细胞衰老与Rac1蛋白的关系,应用逆转录病毒将持续活化型Rac1(V12Rac1)和主导抑制型Rac1(N17Rac1)基因分别瞬时感染HUVECs,比较三种HUVECs(HUVECs,V12Rac1-HUVECs,N17Rac1-HUVECs)缺氧后的衰老变化,并分析其下游调控分子--血清反应因子(serum response factor,SRF)的表达和定位变化.研究发现,缺氧培养V12Rac1-HUVECs 48 h即可引起细胞衰老,表现为SA-β-Gal活性明显增加,PAI-1基因表达升高,细胞出现明显的G1期阻滞并且细胞增殖受抑,其改变与缺氧96 h的HUVECs相似;而N17Rac1明显抑制缺氧引起的内皮细胞衰老发生.上述结果说明,Rac1蛋白活化可以加速缺氧诱导的内皮细胞衰老,而抑制Rac1蛋白的活性则可抑制缺氧诱导的内皮细胞衰老.为进一步研究Rac1蛋白引起内皮细胞衰老的机制,通过免疫荧光染色及Western blot分析检测三种细胞缺氧处理后SRF的表达,发现:与HUVECs细胞比较,V12Rac1引起缺氧48 h HUVECs核蛋白中SRF的表达明显下降,SRF入核转位受到明显抑制;而N17Rac1感染后,缺氧HUVECs细胞核蛋白中SRF表达明显增多.上述结果提示:缺氧状态下Rac1蛋白活化能够明显加速HUVECs衰老,而抑制Rac1蛋白活性则明显抑制缺氧诱导的HUVECs衰老,SRF蛋白的核转位活化参与了Rac1蛋白调控HUVECs衰老的发生.

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作者: 韩雅玲 [1] 于海波 [1] 闫承慧 [1] 康建 [1] 孟子敏 [1] 张效林 [1] 李少华 [2] 王士雯 [3]
作者单位: 沈阳军区总医院全军心血管病研究所心内科,沈阳,110016 [1] 美国Robert Wood Johnson医学院病理实验科,新泽,西州 08854 [2] 解放军总医院老年心血管病研究所,北京,100853 [3]
期刊: 《生理学报》2006年58卷3期 207-216页 MEDLINEISTICPKUCSCDCABP
分类号: R3
栏目名称: 研究论文
DOI: 10.3321/j.issn:0371-0874.2006.03.003
发布时间: 2006-07-21
基金项目:
国家重点基础研究发展计划(973计划)
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