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核苷(酸)类药物相关乙型肝炎病毒逆转录酶区耐药突变的异质性分析

Heterogeneities of HBV reverse transcriptase domain ( RT) gene mutations related to nucleos( t) ide analogues resistance

摘要:

目的 分析慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者核苷(酸)类药物(NAs)HBV逆转录酶区相关耐药突变位点的异质性,为规范抗病毒治疗和耐药管理提供参考价值.方法 收集2011年4月至2018年3月宁波市第二医院及宁波市第四医院慢性HBV感染者NAs治疗发生病毒学突破或应答不佳2765例的血液标本,采用实时荧光定量PCR方法对血清HBV多聚酶区进行扩增,对PCR产物进行直接测序并分析测序结果.根据用药情况分为拉米夫定(LAM)单药耐药组(n=603)、替比夫定(LdT)单药耐药组(n=147)、阿德福韦酯(ADV)单药耐药组(n=68)、恩替卡韦(ETV)单药耐药组(n=10)和NAs序贯或联合耐药组(n=365),分析各组耐药突变位点及耐药模式(通路).采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析.结果 在2765例慢性HBV感染者的血液标本中,检测出NAs相关HBV-RT区耐药突变1193例,总突变率为43.15%.LAM单药耐药组的突变率为62.62%(603/963),共19种突变类型,以单位点突变rtM204I/V最多见(40.30%,243/603).LdT单药耐药组的突变率为45.51%(147/323),共3种突变类型,以单位点突变rtM204I/V最多见(59.86%,88/147).ADV单药耐药组的突变率为17.80%(68/382),主要为rtA181T单点突变(64.71%,44/68).ETV单药耐药组的突变率为4.06%(10/246),以rtT184A/G/S/I/L/F单点突变最多见(80.00%,8/10).序贯或联合治疗耐药组的突变率为41.91%(365/871),其中LAM/LdT应答不佳或耐药序贯ADV组突变率为63.39%(142/224),以rtA181V/T最多见(35.21%,50/142);LAM/LdT应答不佳或耐药联合ADV组突变率为42.19%(54/128),以rtA181V/T最多见(46.30%,25/54);LAM/LdT应答不佳或耐药后序贯ETV 1.0 mg组突变率为44.66%(117/262),以rtL180M+M204I/V+S202G/I最多见(31.62%,37/117);LAM/LdT应答不佳或耐药ETV联合ADV组突变率为7.14%(5/70),均为多位点突变;ADV应答不佳或耐药序贯ETV 0.5 mg组突变率为28.14%(47/167),均为多位点突变.rtV173L、rtL180M、rtV214A等次要(补偿)位点及rtV207I/L/G、rtS213T、rtN238T等尚未完全明确位点的单位点突变均被检测出.NAs单药治疗的耐药模式(通路)较为单一,NAs经治患者(序贯或联合治疗组)的耐药模式(通路)复杂多样,存在多个耐药模式(通路),并随着NAs种类的增加而增加.非一线NAs相关耐药模式(通路)的构成比基本呈总体下降趋势,而ETV相关耐药的构成比基本呈总体上升趋势.结论 NAs相关HBV耐药突变位点(模式)复杂多样,特别是多位点突变、难治性耐药突变、多药耐药突变和交叉耐药突变.因此,优选、优化抗病毒治疗策略和耐药管理观念需不断更新.

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