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液相色谱串联质谱检测血浆5-氟尿嘧啶方法的建立及其临床应用

Establishment and clinical application of liquid chromatography-tandem mass spectrometric method for simultaneous determination of plasma 5-fluorouracil

摘要:

目的 建立定量检测血浆5-氟尿嘧啶(5-FU)的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)方法,评价5-FU药物浓度监测在癌症患者化疗效果评估和毒性预测中的应用.方法 用LC-MS/MS方法定量检测血浆中5-FU含量.参照美国食品和药物管理局(FDA)的生物分析方法验证导则标准对所建方法进行线性、检出限、精密度、准确性和稳定性等基本性能验证.收集2013年4至12月在复旦大学附属中山医院肿瘤内科接受5-FU化疗的消化道肿瘤患者35例,连续监测血浆5-FU浓度,评价5-FU浓度与化疗效果和毒性作用之间的关系.结果 血浆5-FU的检测线性范围为49~9800 ng/ml;定量限为49.0 ng/ml;批内、批间的变异系数(CV)分别<3%和<6%;低、中、高浓度质控品的提取回收率分别为103.36%、88.12%和91.26%,相应的内标提取回收率分别为109.69%、91.06%和88.81%;低、中、高浓度质控品的添加回收率分别为112.16%、99.12%和92.28%;低、中、高浓度质控品反复冻融2次(-80 ℃)的检测偏差分别为-11.69%、2.42%和-8.09%;低、中、高浓度样本在室温保存6和24 h的检测偏差分别为-6.21%、9.85%、-0.81%和-12.82%、1.38%、-6.06%;低、中、高浓度样本在2~8℃保存2和14 d的检测偏差分别为-11.97%、1.42%、-10.91%和0.56%、0.14%、3.82%.35例结直肠癌患者中,通过检测5-FU浓度计算44h曲线下面积(AUC),浓度分布为3.44~53.43 mg/L·h,和5-FU初始剂量无相关性(R2=0.004,P>0.05).5-FU 44 h AUC>30 mg/L·h组发生化疗相关不良反应的风险性显著高于44 h AUC<30 mg/L·h组(x2 =12.600,P<0.01);AUC>20mg/L·h组的化疗效果显著优于AUC<20 mg/L·h组(x2=5.358,P<0.05).结论 建立的LC-MS/MS检测方法基本性能符合评价标准,能够灵敏且准确地检测血浆5-FU浓度,提高临床5-FU相关化疗方案的有效性和安全性.

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