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摘要分子动力学模拟是在符合能量守恒和动量守恒的前提下，给定初始位置和速度后研究体系随时间的演化过程。它能从原子或分子水平上帮助我们进一步了解生物体系内的一些重要动态过程，从而使我们能够从本质上更加精确地解释或预测生物分子结构与功能之间的关系，如今分子动力学模拟技术已经被广泛地用于X-ray和NMR结构的精修，以及各种宏观性质以及微观机理的预测，逐渐成为与实验技术并重的研究手段。本论文就是紧紧围绕分子动力学模拟而展开的。<br>　　 第一章介绍了分子动力学模拟的基本原理以及应用。本文作者结合自己研究分子动力学模拟程序以及代码的学习经历，较为详细地介绍了分子动力学模拟的基本原理：分子力场、体系的初始化、力的计算、积分算法、系综的定义以及宏观物理量的计算。接着作者简明地介绍了目前较为流行的分子动力学模拟方法：粗粒化分子动力学模拟以及QM/MM的分子动力学模拟。最后作者提出了本论文工作的整体安排：一方面我们运用分子动力学模拟来研究重要靶标蛋白(包括胰高糖素样肽1受体和鞘磷脂合成酶1)或生物活性分子(具有溶血活性的薯蓣皂甙)在细胞膜上的性状以及作用机理；另一方面对分子动力学模拟的方法学发展有所贡献，发展了由量化计算结果来推导分子力场参数的方法以及相应的程序的编写。<br>　　 第二章介绍了胰高糖素样肽1受体(GLP－1R)的三维结构模建以及激动机理的分子动力学模拟研究。GLP－1R属于B类GPCR蛋白家族，是与治疗II型糖尿病相关的新型靶标蛋白，其完整三维结构尚未由实验方法得出。我们采用同源模建和分子动力学模拟的方法得到了GLP－1R的三维结构模型。该模型能够合理地解释若干影响GLP－1结合的关键氨基酸的突变实验结果，以及2009年即将上市的治疗糖尿病的新药利拉鲁肽(Liraglutide)保持GLP－1活性的作用机理。根据该模型我们预测了GLP－1R小分子激动剂Boc5的立体构型，并使用简正振动分析(NMA)和主成分分析(PCA)诠释了Boc5以及GLP-1R别构激动剂Cpd1的激动机理。我们的模型可以为GLP-1R小分子激动剂的进一步研究和设计提供参考。该模型是目前世界上第一个公开报道的GLP-1R的完整结构模型，自发表后受到国际上一些药物公司以及研究机构的密切关注。目前已经有超过10家单位与我们联系并索要了我们构建的结构模型。<br>　　 第三章介绍了鞘磷脂合成酶1(SMS1)的三维结构模建以及分子动力学模拟研究。鞘磷脂合成酶1(SMS1)能够催化神经酰胺和磷脂酰胆碱(PC)转化成鞘磷脂(SM)和二酯酰甘油(DAG)，它对细胞的存活和凋亡起着非常重要的调控作用，SMS1因与许多严重的疾病密切相关而备受关注。我们通过同源模建、分子对接以及分子动力学模拟得到了较为合理的SMS1三维结构模型。对结合自由能(MM-GB/SA)的计算表明PC或SM上的胆碱基团对SMS1/PC或SMS1/SM的结合起着非常重要的作用,合理地解释了SMS1对PC和SM的高度选择性。该模型显示D609与Arg342形成强的盐键作用，并且能够很好地占据催化口袋。然而当D609二聚后，该盐键则不能够形成。因而该模型能够很好地解释为什么D609有SMS1抑制活性而D609的二聚物D609dixanthogen则完全丧失抑制活性。根据这个模型，我们也预测了一些文献未曾报导过的影响SMS1活性的重要氨基酸残基。另一方面，我们通过蛋白结构域运动分析以及简正振动分析提出了门控机理，可以解释SMS1如何将反应底物PC锁定在催化口袋中以及反应产物SM如何从催化口袋中释放。最后，我们使用SMS1的结构模型对Specs化合物数据库进行了虚拟筛选，经过实验确认成功获得了具有对SMS1的生物活性具有明显抑制作用的几类小分子化合物，均为在国际上首次发现。<br>　　 第四章介绍了薯蓣皂甙溶血机理的分子动力学模拟研究。皂甙类化合物的分子结构由糖元和甙元组成。许多皂甙分子都能引起溶血现象，然而其具体的溶血机理并不清楚。为了能够从分子水平上来探讨皂甙的溶血机理，我们在国际上首次利用分子动力学模拟对溶血活性较高的薯蓣皂甙分子进行了研究。薯蓣皂甙分子在水，非极性环境(如癸烷)以及脂双层模型中的全原子分子动力学以及粗粒化分子动力学模拟结果表明薯蓣皂甙首先进入细胞膜上的非脂筏区，然后逐渐地富集到脂筏区，并与脂筏中的胆固醇作用。如果薯蓣皂甙分子在脂筏区富集到一定程度，就可能会使脂筏结构去稳定化，使其形态发生扭曲，从而最终导致红细胞膜的解体以及血红蛋白的释放。基于模拟结果我们提出了可能的溶血机理，从分子水平上较为合理地解释了一些实验现象。<br>　　 第五章介绍了锌离子分子力场参数的导出方法以及相关程序设计。在使用分子力场对各种体系进行模拟的研究中，力场参数缺失是一个令人头疼的问题。例如：许多含锌离子蛋白具有重要的生理功能。然而目前多数力场中没有针对含锌离子体系的合适参数可用，从而使得针对这些体系的分子模拟研究无法进行。为此我们结合了量子力学计算、Seminario方法以及遗传算法推导并优化了与锌离子相关的AMBER力场参数。我们在三个具体分子体系上从力场的准确性、收敛性、稳定性以及可移植性四个方面验证了这些力场参数的有效性。能量优化以及分子动力学模拟的多种结果表明我们得到的力场参数是比较合理的，而且在蛋白体系上比计算量较大的QM/MM方法效果要好。我们的这套方法原则上也可以用于推导与其它金属离子相关的力场参数，具有普遍的适用性，在国际上尚未有同类工作的公开报道。另外，我们编写了Integrated ToolkitS for MolecularDesign(ITMD)软件，实现了力场参数化流程的可视化和自动化，便利了本工作的进行。