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摘要盐酸兰地洛尔是由日本Ono(小野)制药工业株式会社最早开发,于2002年9月在日本首次上市用于手术时发生心动过速性心律失常(包括心房纤颤、心房扑动、窦性心动过速)的紧急治疗。于2006年10月在日本适应症追加手术后的循环动态监视下对心动过速性心律失常(包括心房细动、心房粗动、窦性心动过速)的紧急治疗获得批准,目前国内无注册。为满足国内临床对该品种的需求,我公司研制了盐酸兰地洛尔原料及其冻干制剂。本论文在对文献资料研究的基础上,根据现代研究状况以及本品的分子结构特点,进行了盐酸兰地洛尔质量研究方法的考察,采用高效液相色谱法等现代分析技术确定了适当的检测条件,拟定并起草了科学合理的质量标准,并对其稳定性进行了考察,为控制产品的质量以及制定质量标准提供了试验数据。<br>　　 1盐酸兰地洛尔质量研究<br>　　 本文通过外观、溶解度、引湿性、熔点、比旋度考察了盐酸兰地洛尔原料的性状。采用化学鉴别法、紫外分光光度法、高效液相色谱法、红外光谱鉴别以及氯化物的鉴别反应进行鉴别。<br>　　 因本品为注射剂用原料,根据本品的化学性质和制备过程,确定有关物质、酸度、溶液的澄清度和颜色、干燥失重、重金属、炽灼残渣及合成中用到的溶剂残留检查、异构体等作为本品的检查项目。<br>　　 由于本品分子结构影响以及合成工艺的特点,有关物质成为本品质量研究的重点,采用高效液相色谱法测定该品种的有关物质,通过方法学验证确定了适当的色谱条件；由于本品分子结构含有两个手性碳,有四个同分异构体,考虑到异构体可能难拆分,选择了CHIRAL-CBH色谱柱(5μm,150mm×4.0mm),方法学研究结果表明,方法的专属性、重复性和灵敏度均符合测定要求。<br>　　 根据《中国药典》2005年版二部附录Ⅷ P有机溶剂残留量测定法和人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)的规定,对药物在生产过程中引入的有害有机溶剂残留量进行检查。根据本品的合成工艺路线,本品合成中用到了第二类溶剂甲醇、正己烷,第三类溶剂乙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、丙酮。参照上述指导原则的限量标准,规定甲醇、正己烷、乙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、丙酮限度分别为0.3％、0.029％、0.5％、0.5％、0.5％和0.5％。原料中溶剂残留基本未检出,不采用内标法,已经可以对原料的溶剂残留进行有效地控制,对方法学的效能指标进行了验证,结果方法可行。<br>　　 根据本品的性质研究了高效液相色谱法测定盐酸兰地洛尔含量的方法,并进行了方法学验证,包括线性与范围、回收率、精密度、溶液的稳定性等,并通过电位滴定法验证了高效液相色谱法的准确性。<br>　　 以上的质量研究,为控制产品的质量以及制定质量标准提供了试验数据。<br>　　 2盐酸兰地洛尔质量标准制定及起草说明<br>　　 在全面质量研究的基础上,结合实际情况,制订了科学合理的质量标准,包括性状、鉴别、含量测定等项目,主要有物理常数熔点与比旋度的测定,用化学法、紫外光谱法、高效液相色谱法、氯化物的鉴别反应鉴别盐酸兰地洛尔,用高效液相色谱法测定含量和有关物质,用气相色谱法测定溶剂残留,其它包括炽灼残渣、重金属、干燥失重等都做了认真仔细的试验。<br>　　 起草说明对质量标准制定的项目及指标的合理性和必要性做了进一步的说明。<br>　　 3盐酸兰地洛尔稳定性考察<br>　　 在科学合理质量标准的基础上,按照药典附录的要求,试验进行了盐酸兰地洛尔稳定性考察,包括影响因素试验、加速试验以及长期稳定性试验。结果表明盐酸兰地洛尔对光照较稳定,对高温(6012)稳定性稍差,对高湿不稳定。<br>　　 本试验结果为盐酸兰地洛尔的存放条件与制定有效期提供了依据,同时为制剂工艺和制剂质量研究提供了可靠的信息资料。