检索历史 清除

摘要传统中药及其天然活性成分为现代医药发展提供了丰富的资源，应用天然产物治疗癌症的历史久远，从天然产物中寻找预防和治疗癌症的活性成分是药物研究的热点之一。以天然活性物质作为新药的先导化合物，应用药物设计改造的原理进行结构改造，达到改善药物动力学性质、提高药物稳定性、增强药效和药物选择性、减小毒副作用的目的，是一条开发新药的有效途径。<br>　　青蒿素是来源于植物黄花蒿的一种天然产物，青蒿素及其衍生物双氢青蒿素等被广泛用于疟疾的治疗。随着对青蒿素及其衍生物研究的不断深入，其抗肿瘤活性逐渐被发现并日益受到关注。在本论文的第一部分工作中，我们对青蒿素的结构进行改造获得了17个新型青蒿素衍生物，在卵巢癌和肝癌细胞系中进行了体外细胞毒性筛选，通过综合评估选取了ARS50、ARS56、ARS59、ARS61四个化合物进行了体内活性验证，认为ARS50具有更好的抗肿瘤活性，验证了青蒿素与苯丁酸氮芥的连接改造具有可行性。<br>　　不同癌症具有不同的生物学特征和遗传背景，肿瘤的临床治疗也因此发展出不同的应对策略。经典的抗肿瘤策略主要是针对肿瘤细胞本身，通过抑制细胞内关键的癌基因或信号通路，抑制或杀伤肿瘤细胞。随着人们对肿瘤研究的深入，靶向微环境中重要的炎症细胞尤其是肿瘤相关巨噬细胞，成为当前药物研发的重要策略。<br>　　肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤相关炎症过程中的一种主要的细胞群，该类细胞能够被CCL2、CSF-1等因子招募至肿瘤组织周围的微环境中，通过分泌细胞因子、趋化因子等，参与了肿瘤生长、侵袭转移、血管生成、免疫抑制等多个过程，与肿瘤的耐药性及不良预后相关。在本论文的第二部分工作中，我们对靶向CCL2-CCR2信号通路治疗脑胶质瘤的可行性进行了评估，并通过单核细胞THP-1体外迁移实验，从43个天然产物中筛选出长苞冷杉提取物Comp747，并进行了体内活性验证，认为其是潜在的CCR2拮抗剂，有望成为靶向CCR2治疗肿瘤的潜在药物，为天然产物的新药研发提供新思路。