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摘要视黄酸受体(Retinoic Acid Receptor，RAR)是核受体家族中的重要一员，在细胞生长、增殖、分化、免疫、代谢、凋亡及自噬等过程中发挥重要作用。其配体全反式维甲酸（All-trans-Retinoic Acid，ATRA）是动物体内维生素A的代谢中间产物，有着广泛的生理学和药理学活性，在脊椎动物生长、发育和细胞分化尤其是胚胎发育过程中有重要作用。目前，ATRA作为维甲酸类药物中的一员，广泛应用于治疗皮肤病、急性早幼粒白血病、肺癌等疾病。然而有研究表明，ATRA作为RAR的激动剂在治疗肺癌中有局限性，许多肺癌细胞对ATRA有抵抗作用。<br>　　经典理论认为RAR主要是通过调控相关基因的表达来发挥生物学作用的，然而，随着研究的深入，其非基因型功能逐渐受到人们重视，我们实验室发现RARγ作为RAR的一个亚型具有不同于其他亚型的独特细胞定位，在高密度培养、生长因子刺激等情况下，RARγ可由细胞核定位到细胞质中，并与细胞质中的PI3K调节亚基p85α相互作用，激活下游激酶AKT，进而活化NF-κB通路，促进肿瘤细胞增殖。因此，RARγ是药物筛选与研究一个重要靶点。<br>　　本研究发现，mm11253作为核受体RARγ的特异性拮抗剂，可以诱导ATRA抵抗型肺癌细胞的凋亡，进一步对凋亡机制的研究发现，mm11253通过激活JNK信号通路，抑制细胞生存通路诱导细胞凋亡，RARγ通过非基因型效应在胞质内与JNK上游蛋白MKK7相互作用，RARγ激动剂和拮抗剂对RARγ和MKK7相互作用的差异调控，导致了肺癌细胞H292对ATRA抵抗，对mm11253敏感。为了找到药效更好的化合物，我们以RARγ为靶点，筛选到了许多新型配体，这为我们今后研究以RARγ为靶点的抗肿瘤药物奠定了基础。