EZH2对抗结核药物性肝损伤小鼠Nrf2-ARE通路的影响

Effects of EZH2 on Nrf2-are antioxidant reduction pathway in mice with anti-tuberculous drug-induced liver injury

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摘要目的探讨抗结核药物性肝损伤(ADLI)中果蝇zeste基因增强子人类同源物2(EZH2)对Nrf2-ARE氧化还原通路的调控机制.方法 32只昆明小鼠随机分4组:空白对照组、模型组、实验组和阴性对照组,第5天处死并收集标本.微孔板法检测血清中肝功能指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平;HE染色法观察肝组织病理学改变;实时荧光定量PCR法、ELISA法和Western blot法分别检测EZH2、Nrf2、NQO1和HO-1 mRNA和蛋白水平.结果模型组小鼠血清ALT、AST水平较空白对照组上升(P<0.05),实验组较模型组下降(P<0.05);与空白对照组比较,模型组小鼠肝组织病理学结果发生肝损伤,而实验组小鼠肝损伤有所缓解;与空白对照组比较,模型组小鼠EZH2 mRNA和蛋白水平下降(P<0.05),实验组进一步降低(P<0.05);与空白对照组比较,模型组小鼠Nrf2、NQO1和HO-1 mRNA和蛋白水平上升(P<0.05),实验组进一步上升(P<0.05);Chip结果显示模型组H3K27me3水平较空白对照组降低(P<0.05),实验组进一步降低(P<0.05).结论 ADLI中EZH2表达下调,抑制EZH2表达可缓解肝损伤程度,EZH2对ADLI的影响可能是通过在Nrf2启动子区进行H3K27me3修饰,进而通过调控Nrf2-ARE抗氧化应激通路来实现的.