PHPS1通过调控口腔鳞状细胞癌内ROS/SHP-2/AMPK活性促进PD-L1丝氨酸磷酸化进而加速肿瘤凋亡

PHPS1 enhances PD-L1 serine phosphorylation by regulating ROS/SHP-2/AMPK activity to promote apoptosis of oral squamous cell carcinoma cells

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摘要目的探讨PHPS1通过对口腔鳞状细胞癌细胞ROS/酪氨酸磷酸酶SHP-2/AMPK活性进而促进PD-L1丝氨酸磷酸化进而加速肿瘤凋亡的机制研究,分析腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)对于低氧环境下肿瘤内血管生成的影响.方法 6～8周龄健康裸鼠16只,皮下移植瘤模型分为Control组和PHPS1组,8只/组,培育14d后观察肿瘤的生长情况,并将其切片进行HE染色固定并拍照.将人口腔鳞状细胞癌Ca9-22细胞系培养后分为Control组、PHPS1组、Control+Compound C组(Compound C为AMPK抑制剂)、PHPS1+Compound C组在 1％低氧环境下培养,通过 Western blotting对细胞内 SHP-2、AMPK、HIF-1α、PD-L1、caspase-8、caspase-3和BAX含量进行检测.结果裸鼠成瘤与血管新生实验结果显示PHPS1抑制了裸鼠体内肿瘤生长和血管新生(P＜0.05).Western blotting分析显示PHPS1 降低了 SHP-2、HIF-1α、PD-L1、ERK2、STAT3 和 VEGF 的表达,同时增加了AMPK的表达(P＜0.05).加入AMPK抑制剂后,PHPS1对HIF-1α和PD-L1的抑制作用减弱(P＜0.05).此外,PHPS1促进了caspase-3、caspase-8、PD-L1 S195磷酸化和Bax蛋白的表达,这些效应在加入AMPK抑制剂后也有所减弱(P＜0.05).HE染色结果表明PHPS1组肿瘤血管生成数量减少(P＜0.01).结论在缺氧环境下可以通过调节SHP-2/AMPK活性进而促进PD-L1丝氨酸磷酸化进而加速肿瘤凋亡.