摘要目的:对一个纯合子Tyr503Cys错义突变导致的遗传性凝血因子XI(FXI)缺陷症家系进行表型和基因检测,寻找致病基因并初步探讨其分子致病机制.方法:检测先证者及其家系成员(共3代5人)的血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血因子Ⅷ促凝活性(FVIII:C)、凝血因子IX促凝活性(FIX:C)、FXI促凝活性(FXI:C)、凝血因子XII促凝活性(FXII:C)和FXI抗原(FXI:Ag)含量等指标以明确诊断.采用PCR直接测序法分析先证者F11基因所有外显子和侧翼序列,发现突变位点后用反向测序予以证实,并检测家系成员相应的突变位点区域.使用ClustalX-2.1-win软件分析氨基酸突变位点的保守性;用PolyPhen-2、PROVEAN和MutationTaster软件分析突变对蛋白质功能的影响;用Swiss-PdbViewer软件对突变位点进行蛋白模型和氨基酸相互作用分析.结果:先证者APTT为59.3s,明显延长,FXI:C降低至13％;其母亲、女儿和儿子的APTT均有不同程度延长,FXI:C降至37％42％,该家系5人FXI:Ag均在参考值范围.基因分析发现先证者F11基因第13号外显子存在c.1562A＞G纯合错义突变,导致Tyr503Cys突变;其母亲、女儿和儿子存在Tyr503Cys突变杂合子.保守性分析结果表明,Tyr503在同源物种间高度保守.3种生物信息学软件对该突变的预测结果一致,均预示此突变很可能是有害突变,可引起相关疾病.突变蛋白模型分析显示,野生型Tyr503与Ile370、Lys554形成2个氢键;突变型Cys503与Lys554之间新增了一个氢键.结论:该先证者F11基因第13号外显子存在c.1562A＞G纯合错义突变,导致Tyr503Cys突变;推测该纯合突变遗传自具有血缘关系且均存在Tyr503Cys杂合子的父母,并与该家系FXI水平减低有关.