换一批靶向CFLAR改善小鼠和非人灵长类动物的非酒精性脂肪肝炎
Targeting CASP8 and FADD-Like Apoptosis Regulator Ameliorates Nonalcoholic Steatohepatitis in Mice and Nonhuman Primates
摘要非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)逐渐成为发病率最高的慢性肝病类型.NASH发病常常伴随全身代谢综合征,疾病进展具有发生肝硬化甚至肝癌的高风险.然而,目前临床上尚无一种获批的针对NASH的有效治疗药物.我们的最新研究结果发现,天然免疫重要分子CFLAR[CASP8 and FADD(Fas-associating protein with death domain)-like apoptosis regulator]直在NASH疾病进程中的关键负调控作用.深入的分子机制探索证实,CFLAR接靶向激酶MAP3K5[mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5,也称为ASK1(apoptosis signal-regulating kinase 1)]并阻断其N-端二聚化,从而抑制ASK1和激酶MAPK8[mitogen-activated protein kinase 8,也称为JNK1(c-Jun N-terminal kinase 1)]的信号通路.此外,我们鉴定出源于CFLAR的一个小肽片段(S1)可以有效发挥CFLAR对ASK1的抑制作用.应用CFLAR(S1)治疗可有效改善并逆转小鼠和猴子中的NASH及并发的代谢综合征.综上所述,我们发现,CFLAR是控制NASH疾病进展的关键抑制子.CFLAR(S1)特异性抑制ASK1激活的作用机制,为开发或筛选NASH的靶向治疗药物提供了可行的新方案.
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