摘要背景与目的:人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阳性乳腺癌患者的肿瘤免疫微环境(tumor immune microenvironment,TIME)与曲妥珠单抗治疗效果显著相关,提示免疫检查点疗法联合曲妥珠单抗治疗的临床潜力.本研究旨在探索HER2阳性乳腺癌联合治疗的预测因子,筛选联合治疗的潜在获益人群.方法:纳入高通量基因表达(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库中509例接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者和癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库中67例HER2阳性乳腺癌患者的转录组与基因组数据,筛选曲妥珠单抗耐药组的差异表达基因进行功能富集分析、蛋白质互作网络构建.结合临床信息通过对数秩检验和多因素COX比例风险回归模型构建预测模型.并利用CIBERSORT反卷积法分析TIME特征,通过肿瘤免疫功能障碍和排斥(tumor immune dysfunction and exclusion,TIDE)评分预测免疫治疗获益.结果:通过分析曲妥珠单抗缓解组和曲妥珠单抗耐药组之间的免疫微环境与基因表达特征,构建了由4个核心基因(GATA6、TRPV6、AMACR、ZHX2)组成的曲妥珠单抗相关基因预测指数(trastuzumab related genetic prognostic index,TRGPI).低TRGPI评分的患者的TIME含有更高比例的CD8+T淋巴细胞和激活的自然杀伤细胞,同时程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1,PD-1)的表达更高,更倾向于从曲妥珠单抗联合免疫治疗中获益.结论:本研究基于TIME重新定义了HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗联合免疫治疗的获益人群,并为临床应用提供了可选的治疗策略.