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背景与目的 软脑膜转移(leptomeningeal metastasis,LM)是晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的一种严重并发症,通常预后较差.对于驱动基因阳性的NSCLC患者,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)是治疗的首选,但常伴随着无法解决的耐药问题.本研究旨在探讨NSCLC-LM患者的脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)和血液中不同的基因突变谱及突变丰度,筛查相关耐药基因,以期能精确指导个体化的治疗.方法 采用二代基因测序(next generation sequencing,NGS)的液体活检技术,检测、对比分析TKI耐药后NSCLC患者同期的外周血及脑脊液中的循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA).结果 共纳入18例NSCLC伴有LM的患者,基础突变中11例(61.11％)为EGFR,6例(33.33％)为间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK),1例(5.56％)为原癌基因酪氨酸蛋白激酶ROS(ROS proto-oncogene 1,receptor tyrosine kinase,ROS1),伴随突变中肿瘤蛋白P53(tumor protein p53 gene,TP53)、间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor,MET)检出率相对较高.CSF样本的靶向基因突变检出率明显高于外周血(100.00％vs 66.67％,P=0.006),且基础突变基因的CSF丰度均明显高于血浆样本(P<0.001).CSF样本检测出丰富的单核苷酸变异(single-nucleotide variations,SNV)和拷贝数变异(copy number variants,CNV),数量均多于血液样本;且相较于只接受过单一TKI治疗的患者,使用多种TKI后脑脊液和血液中会产生更多的SNV突变.结论 NSCLC-LM患者CSF中的ctDNA,相较于外周血,能更加准确、全面地反映出LM的真实基因突变状态,在指导用药、耐药监测、预后评估等方面具有广泛的应用前景,可作为液体活检的优选.