摘要明确鲜地黄水提物对高脂高胆固醇饮食诱导高胆固醇血症模型小鼠的改善作用,初步从胆汁酸重吸收角度探析其作用机制.将雄性C57BL/6 小鼠随机分为正常组,模型组,鲜地黄低、高剂量(4、8 g·kg-1)组,阳性药辛伐他汀(0.05 g·kg-1)组.除正常组外,剩余组高脂高胆固醇饮食连续喂养 6 周建立高胆固醇血症模型小鼠,在第 6 周开始灌胃给药 6 周,期间继续高脂高胆固醇饮食喂养.检测小鼠血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度动脉压脂蛋白胆固醇(low dendity lipoprotein-cholesterol,LDL-c)、高密度脂蛋白胆固醇(high dendity lipoprotein-cholesterol,HDL-c)、总胆汁酸(total bile acid,TBA)水平;检测肝脏TC、TG水平以及粪便TBA水平;采用苏木素-伊红(HE)、油红O染色以及透射电镜观察小鼠肝脏病理变化;随机选取正常组、模型组和鲜地黄高剂量组中每组3 个肝组织样本进行高通量转录组测序,采用差异基因分析和KEGG通路富集分析筛选鲜地黄水提物治疗高胆固醇血症的基因和关键通路;采用RT-qPCR检测肝脏胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1)、胆固醇 27-羟化酶(cholesterol 27-hydroxylase,CYP27A1)的mRNA水平,Western blot检测肝脏CYP7A1、CYP27A1 及回肠法尼醇 X 受体(farnesoid X receptor,FXR)、顶端钠依赖性胆盐转运体(apical sodium-dependent bile acid transporter,ASBT)、回肠胆汁酸结合蛋白(ileum bile acid binding protein,I-BABP)的蛋白表达.结果显示,鲜地黄水提物可明显降低小鼠血清和肝脏TC、TG水平以及血清LDL-c水平,升高血清HDL-c水平,并且能够增加粪便TBA水平,各组小鼠血清TBA水平无明显差异;HE、油红O染色以及透射电镜结果表明鲜地黄水提物可减轻肝脏脂质积累;进一步的机制探究发现,鲜地黄水提物能明显抑制FXR以及胆汁酸重吸收相关蛋白ASBT和I-BABP的表达水平,进而增强胆汁酸合成关键酶CYP7A1 和CYP27A1.因此,推测鲜地黄水提物可能是通过调控FXR/ASBT/I-BABP信号,抑制胆汁酸重吸收,增加胆汁酸的排泄,进而促进胆固醇转化为胆汁酸来发挥抗高胆固醇血症的作用.