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项目年度编号
0900660530
中图分类号
R730.23
成果公布年份
2009
成果简介
该项研究属基础研究类项目。恶性肿瘤的发生发展是一个复杂的生物学过程。在细胞DNA受损伤后，基因组稳定性能否得以维持，是肿瘤发生发展的关键环节之一。正常细胞受到外界损伤因素作用时，一系列损伤反应信号通路被激活，启动和参与复杂而精确的调控机制(如：细胞周期监测点、DNA损伤修复、细胞凋亡等)。这些调控环节高度协调和准确的运转能确保群体细胞基因组的稳定，避免DNA损伤转变为遗传学的异常改变；相反，一个或多个调控环节失活将引起基因组不稳定，导致细胞恶性转化和肿瘤的发生发展。该项目针对细胞DNA受到损伤时，维持基因组稳定的机制在防止肿瘤发生发展中发挥关键作用这一科学问题，开展一系列原创性和系统性研究。选取并构建多种细胞系，用DNA损伤因素进行处理，观察细胞生长阻滞和细胞凋亡情况，探讨细胞损伤时维持基因组稳定性的信号通路和分子机制，并建立动物模型进行验证。获得如下主要成果：(1)揭示抑癌基因p53-Gadd45通路在维持基因组稳定性中发挥重要作用，阐明Gadd45a在细胞G2/M期阻滞和中心体稳定性中的作用机制。(2)发现BRCA1-Gadd45通路参与维持基因组稳定性是通过影响细胞骨架稳定性而实现的，阐明Gadd45a参与细胞凋亡分子机制。(3)发现BRCA1参与调控基因表达过程。阐释BRCA1蛋白对Gadd45的调控是通过与OCT-1和NF-YA转录因子的结合实现的。(4)发现并证实细胞周期调控因子Aurora-A、CyclinB1与细胞恶性表型密切相关，并促进肿瘤的侵袭转移。该项研究主要有两方面重要意义：(1)揭示抑癌基因p53和BRCA1介导的信号通路在细胞周期调控，尤其在G2/M期监测点、中心体稳定性和细胞凋亡过程中的生物学作用和分子机理，对于阐明恶性肿瘤发生发展的分子机制起到重要推动作用。(2)阐释基因组调控机制在肿瘤癌变和肿瘤侵袭转移中的重要作用，为研制靶向抗肿瘤药物和发展特异性临床诊治措施提供理论和应用基础。研究结果和学术观点率先发表在重要的国际杂志，被SCI收录论文21篇。这些研究论文被Cell、EMBO等优秀国际杂志引用，其中SCI总引用次数多达677次，单篇最高被引用86次。
完成单位
中国医学科学院肿瘤研究所
完成人
学术成果认领
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