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项目年度编号
1200340408
中图分类号
R458.7
成果公布年份
2012
成果简介
脂联素(adiponectin，APN)是近年来发现的主要由脂肪组织特异性分泌且表达最丰的激素，具有抗炎症、提高胰岛素敏感性和抗动脉粥样硬化的特征，其水平的下降预示着高胰岛素血症和高血糖的发生，是发生胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病(T2DM)和动脉粥样硬化的独立危险因子。该课题组根据脂联素基因结构特点，结合相关文献，较早在国内比较系统地开展了有关APN与IR相关疾病的应用基础研究，包括脂联素基因结构与功能、脂联素表达调控以及脂联素蛋白产品化方面等，并开展将基础研究成果应用于临床的研究工作。主要研究成果包括以下几个方面：(1)成功构建真核表达重组质粒pcDNA3-APN以及PGEX-4T-1/hAPN。并应用构建的PGEX-4T-1/hAPN 融合表达载体，转化大肠杆菌BL21(DE3)，在国内较早成功诱导表达出人脂联素融合蛋白GST-hAPN。(2)对安徽地区汉族人群脂联素基因SNP进行了筛查，发现脂联素基因中6种SNPs(SNP276、SNP45、H142P、R221S、H241P、I164T)，这也是国内研究报道最多的一组研究，其中H142P在中国汉族人中为首次发现。进一步研究发现，脂联素基因H142P突变可能与中国汉族人T2DM及代谢综合征其他表型有关。SNP276多态性与冠心病及胰岛素敏感性具有相关性；SNP45多态性与肥胖和IR相关；R221S、H241P与T2DM相关；而Il64T突变可能不是中国汉族人T2DM发生的重要遗传因素。(3)对APN基因表达及其调控进行较深入的探讨。在动物实验中，发现高脂饮食可减少小鼠脂肪组织中APN mRNA的表达。对肥胖大鼠实验模型的研究，发现在IR个体中，APN蛋白空间构象发生改变，合成分泌多聚化过程可能受损，导致APN生物活性降低， 出现低APN血症。过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPAR-α)激动剂－非诺贝特能逆转肥胖状态下大鼠APN分泌多聚化受损状态。体外细胞实验中，发现APN在3T3-L1细胞分化第4天被激活并表达，且APN mRNA表达量随细胞分化程度的加深而增强；同时，发现APN mRNA在3T3-L1前体脂肪细胞不表达。在对TNF-α－PPARγ－APN的表达调控环节的研究中，课题组在国内首次报道TNF-α可能是通过降低PPARγ2mRNA表达，使APN的表达下降而增加IR，PPARγ在APN的表达调控中起重要作用。(4)APN与IR相关疾病的临床相关分析研究。通过直接测定T2DM患者及健康对照者外周血清APN的水平，证实在T2DM患者中APN水平显著降低。通过对皮下以及网膜脂肪组织中APN mRNA表达的比较分析，发现肥胖患者网膜脂肪组织APN mRNA的表达量低于非肥胖人群，而腹部皮下脂肪组织APN mRNA在肥胖与非肥胖人群间的表达差异无统计学意义，肥胖人群中血清APN水平下降可能与网膜脂肪组织APN mRNA表达降低有关。在对人网膜脂肪组织APN mRNA表达的影响因素的分析中，发现腹型肥胖、IR以及TNF-α是网膜脂肪组织APN表达水平的主要影响因素。人网膜脂肪组织中APN mRNA的表达水平与IR、TNF-α之间相关性是独立于肥胖影响之外。该研究还在国内首次报道皮下脂肪组织 APN的表达可能存在性别差异，两种APN受体 与APN mRNA表达量存在着下增调节现象。(5)APN的临床应用研究。在对APN分子遗传学研究的基础上，课题组制备了APN基因芯片，将之应用于2型糖尿病、代谢综合征高危人群的筛查。在代谢综合征(MS)患者测定血浆中高分子量脂联素，发现低水平的高分子量脂联素(＜1.90mg/L)是MS患者的独立危险因素，低水平高分子量脂联素发生MS可能性是高水平高分子量脂联素的17.3倍。并将血浆高分子量脂联素的测定应用于MS的筛查以及临床诊断中。发表与该课题相关的研究论文21篇，其中有11篇论文发表在中华糖尿病杂志、中华内分泌代谢杂志、中华老年学杂志、中华医学遗传学杂志等国家级重点核心期刊。该课题发表的相关论文在国内被他人引用共20余次。培养研究生毕业12名。构建的人APN表达质粒被多家医疗科研机构所使用，有力地推动国内在APN领域的相关研究。制备的APN基因芯片，有助于高效、便捷筛查T2DM和MS高危人群。测定高分子量脂联素将为MS高危人群筛查、临床诊断和疗效观察提供重要的客观评价指标。而未来脂联素蛋白相关产品的市场化必将产生显著的经济效益。总之，该课题组有关脂联素方面的研究为脂联素相关基础和临床研究提供了诸多依据和基础，特别是在糖尿病和MS高危人群筛查方面的应用，具有较高的社会效益和经济效益。
完成单位
安徽医科大学
完成人
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