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项目年度编号
1400192173
中图分类号
R979.1（药品）
成果公布年份
2013
成果简介
肿瘤是仅次于心脑血管疾病的严重威胁人类生命健康的第二大杀手。随着HDACs与肿瘤密切关系的逐步阐明，越来越多的HDACs抑制剂显示出了高效的体内外抗肿瘤活性和多重的抗肿瘤作用机制，如：诱导肿瘤细胞凋亡和自噬、引起肿瘤细胞周期阻滞、抑制肿瘤细胞血管生成、降低肿瘤细胞的运动性和迁移能力、增强肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性、降低肿瘤细胞DNA的自我修复能力等。迄今为止，已有两个HDACs抑制剂(SAHA和FK228)被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于肿瘤治疗。因此，寻找高效、低毒的小分子HDACs抑制剂已成为国内外抗癌领域的研究热点。该课题综合运用药物化学、化学生物学、计算机化学等前沿学科的交叉，以抗肿瘤研究领域的热点组蛋白去乙酰化酶HDACs为靶标，合理设计、定向合成了三个系列具有全新骨架结构的HDACs抑制剂。对所有目标化合物进行了分子水平的抑酶活性筛选，从中选取活性较好的化合物逐层进行细胞水平、动物水平的抗肿瘤活性测试，利用得到的构效关系信息对表现优异的化合物进行进一步的结构改造、修饰和优化。结果表明：四氢异喹啉-3-羧酸和N-羟基苯甲酰胺衍生物骨架结构可以用来设计、合成具有体内外抗肿瘤活性的广谱HDACs抑制剂，得到的化合物ZYJ-34c和EJ-5J的体内外抗肿瘤活性明显优于上市药物SAHA，对这两个化合物的进一步评价和研究有望得到具有中国自主知识产权的新型抗癌药物；而酪氨酸衍生物骨架结构有望进一步开发得到具有亚型选择性的HDACs抑制剂。
完成单位
山东大学
完成人
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