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项目年度编号
1900010384
中图分类号
R971.6
成果公布年份
2018
成果简介
发作性运动诱发性运动障碍（paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD)是最常见的发作性运动障碍。既往由于缺乏特异的诊断标记物，在临床上常被误诊为癫痫或其它运动障碍病，从而延误治疗，严重影响患者的学习、工作和生活。自1967年首次报道PKD以来，国内外学者致力于寻找其致病基因，试图找到该病的诊断标记物，但一直未成功。此外，国外专家在2004年发布的PKD诊断标准中，仅提出抗癫痫药物可能缓解患者的症状，但未明确指出何种药物最佳，何种剂量即可。因此，该项目针对PKD的诊断、治疗及分子机制进行了系列研究，取得了以下原创性结果：
利用全外显子测序等技术对多年来在临床上收集的8个中国汉族PKD家系进行研究,成功克隆并率先在国际上报道了PKD的第一个致病基因PRRT2,该基因编码脯氨酸富集跨膜蛋白2,实现了PKD的精准诊断。长期以来，PRRT2蛋白的功能无人问津，直至该项目2011年在Nature Genetics杂志上发表论文确认PRRT2基因是PKD的致病基因后，引起国际上数十个研究小组的高度重视并迅速投入研究证实，已被他引200多次。
首次发现PRRT2基因的高频突变c.649dupC并非来自奠基者效应，而是由于该区域的DNA序列不稳定，易于产生新生突变所致，提示该突变是一个热点突变，揭示了PRRT2热点突变发生的遗传机制。
长期随访患者，率先研究了PKD临床表型与基因型的关系，发现携带突变的患者起病年龄更早，临床表型更重。同时从各种抗癫痫药物中筛选出卡马西平是治疗PKD最好的药物，并证实极小剂量(0.05g/d)卡马西平即可以全面控制患者的不自主动作，使患者的学习、工作、运动和生活与常人无异，获得与正常人一样的生活质量，实现了PKD的精准治疗并在国际上率先报道。但若患者同时携带肌强直致病基因，则影响卡马西平的治疗效果。总之，上述系列原创性结果对指导临床医生精准诊治PKD具有里程碑的意义，并引领了该领域的研究，为神经系统发作性疾病的研究提供新思路。相关结果发表在Nature Genetics (IF=27.959)，Neurology (IF=8.32)等国际主流专业期刊，并被Lancet, Nature Reviews Neurology等权威杂志引用。培养国家杰青和优青各1名，中国青年女科学家奖1名，国家卫生计生突出贡献中青年专家1名，上海市优秀博士论文奖1名。
完成人
吴志英 熊志奇 李宏福 陈万金 王柠
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