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项目年度编号
2100040216
中图分类号
R730.53（肿瘤学一般性问题）
成果公布年份
2021
成果简介
抗肿瘤化学药物治疗存在的主要问题：(1)无法靶向递送到肿瘤组织：给药后全身分布，不能在肿瘤组织富集达到有效浓度，而对正常组织产生严重的毒副作用；(2)实体瘤组织的低渗透性：与正常组织相比，实体瘤由于致密的肿瘤实质、缺乏肿瘤细胞间的血管分布、坚实的细胞外基质以及较高的肿瘤内流体压力等特征，限制了药物向实体瘤内部的渗透，降低了对深层肿瘤细胞的杀伤力，造成肿瘤复发和转移。(3)肿瘤细胞的多药耐药：肿瘤细胞内的耐药相关蛋白、Pg-P糖蛋白等阻止药物进入细胞或把药物泵出细胞，导致化疗失败；肿瘤组织的低渗透性也是导致耐药性的因素。
纳米制剂的应用使得抗肿瘤药物靶向肿瘤组织，降低毒副作用提高疗效，但仍不能完全清除肿瘤细胞，导致肿瘤复发和转移，造成癌症患者死亡率居高不下。其中实体瘤组织的低渗透性使得常规纳米载体难以进入肿瘤内部，严重影响抗肿瘤纳米制剂的功效。纳米载体的粒径和实体瘤细胞间坚实的细胞外基质、较高的内流体压力是影响药物瘤内渗透的关键因素。
为解决向实体瘤内部靶向输送纳米药物的问题，自2014年1月至2020年12月，在2项国家自然科学基金和2项省市级科技计划项目支持下，该项目成功制备了一种肿瘤微环境响应的多级纳米载体，用以靶向递送抗肿瘤药物表柔比星，通过自组装合成聚己内酯-缩酮聚氨基酯(PCL-KPAE)胶束，并上载抗肿瘤化疗药物表柔比星(EPI)；再以促渗透肽iRGD修饰的明胶(iRGD-GNPs)作为载体，通过静电作用与载药胶束和透明质酸酶形成多级纳米粒(MGNPs)。其中Haase可降解肿瘤细胞外基质，从而降低内流体压力；通过EPR效应和iRGD介导的主动靶向作用，使得GNPs在血液中稳定且可被肿瘤组织丰富的MMP-2降解，释放出小粒径的PCL-KPAE胶束；KPAE在进入实体瘤内部后遇酸降解，导致溶酶体胀破使得包裹在胶束中的表柔比星释放，从而发挥治疗功效。结果表明该纳米递送系统能够将EPI递送到实体瘤内部发挥较强的抗肿瘤的效果。
除此之外，还将此类肿瘤高渗透性的纳米载体与吲哚花菁类光敏剂结合用于光动力学治疗(PDT)/光热治疗(PTT)/化疗的联合治疗；构建多阳离子载体纳米胶束，碱化溶酶体抑制肿瘤细胞的自噬；构建酶敏感与核靶向的纳米药物分级释放系统靶向细胞核递药；通过体内外抗肿瘤药效考察，该载体系统可增强肿瘤细胞对药物的摄取，具有显著的抗肿瘤效果。
综上所述，该项目通过对MGNPs及光学/化疗联合治疗等的系统研究，为提高纳米粒子在肿瘤中的渗透、提高化疗药物的抗肿瘤治疗效果提供了新的有效途径。经青岛市中心医院、青岛市市立医院和青岛市妇女儿童医院临床应用，表明该技术能够明显改善恶性肿瘤预后，减少肿瘤复发率及转移率。
该项目先后获得多项国家及省市级科研资助；发表高水平论文17篇，其中中科院JCR一区8篇，中科院JCR二区7篇，总影响因子103.4；申请发明专利5项，授权发明专利2项；研究成果经权威机构成果评价鉴定为国际领先；培养博士硕士研究生6名；2019年获青岛市科技进步二等奖。
完成人
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