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项目年度编号
2100110537
中图分类号
R282.71（中药学）
成果公布年份
2021
成果简介
该研究属于创新药物研究与开发领域，项目建立靶向筛选技术，以天然药用植物为研究对象，筛选发现活性成分，进而对活性成分进行结构修饰、活性评价和成药性分析，以期研发具有自主知识产权的多靶点抗肿瘤新药。
多靶点分子靶向抑制剂研究是发现高效抗肿瘤药物的重要途径之一。血管生成是肿瘤生长和转移的基础，VEGFR2、EphrinB2/EphB4已成为研究肿瘤血管生成抑制剂的理想靶标。红毛七(Radix et Rhizoma Leonticis)为小檗科牡丹草属植物类叶牡丹的根茎，是陕西秦巴山区特有的天然药用植物。该项目利用血管内皮细胞膜色谱（Cell Membrane Chromatography, CMC)模型，从红毛七中筛选发现一种能够选择性地作用于VEGFR2的活性成分塔斯品碱（Taspine, Tas),并首次报道了其抗肿瘤血管生成作用。
药理活性和成药性是新药创制的两大要素，以提高活性、改善成药性为主旨的天然产物结构改造是新药开发的重要途径。基于塔斯品碱具有天然来源先导物的特质、可有效抑制血管生成、具有广谱的抗肿瘤特性及自身成药性较弱的问题，项目在塔斯品碱结构母核的基础上合成了系列衍生物，并完成了以“塔斯品碱为基本结构骨架”具有全新结构的系列衍生物的活性评价，运用建立的集“药效物质筛选与识别-色谱分离-靶点验证-活性评价”于一体的筛选评价体系对系列衍生物进行了分析评价并获得了靶向VEGFR2和EphrinB2等高活性、低毒性的10个衍生物。通过成功建立的血管生成组织模型和细胞模型，综合运用药理学和分子生物学等技术手段对上述衍生物的抗血管生成活性和抗肿瘤作用进行系统分析，阐明了其抑制肿瘤的作用机理为通过靶向血管生成相关的受体VEGFR2或EphrinB2、调控其下游信号通路、抑制肿瘤新生血管的生长，发挥对多种肿瘤生长的抑制作用。在此基础上，为进一步对上述衍生物进行研究开发，对筛选得到的衍生物进行了成药性分析。通过理化性质研究、大鼠体内药物动力学研究、体内外的生物转化研究、代谢反应类型研究等优选得到一种靶向VEGFR2和EphrinB2/EphB4的先导物Tas8，并对其抗肝癌、肺癌和乳腺癌作用和机制进行了深入研究，处于临床前研究阶段。
该成果在5项国家自然科学基金的连续资助下（项目号：81370088、81001447、81503101、81302800、81603148)，发表了36篇研究论文，其中SCI收录的高质量论文30篇，ESI高被引论文1篇，获授权国家发明专利3项；为国内100余所大专院校、科研院所、制药企业提供了一体化筛选技术的服务与交流；20余人次参加在国内外举办的学术会议并做学术报告；培养博士后8名、毕业博士和硕士研究生22名，为药学发展提供高精尖人才，促进学术队伍的显著增强，造就了一支在抗肿瘤血管生成、肿瘤药物受体相互作用分析和药物筛选分析方面具有一定综合实力的药物研发团队。该成果所研究的塔斯品碱衍生物均为自主合成的结构新颖化合物，尚未见国内外报道，且尚未有作用于EphrinB2/EphB4的抗肿瘤小分子药物上市，研究为自主研发Ⅰ类多靶点抗肿瘤新药开发奠定基础，有望促进产、学、研紧密结合，为陕西省经济提升、医药行业进步做出了贡献。
完成单位
西安交通大学
完成人
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