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项目年度编号
2100120056
中图分类号
R737.31
成果公布年份
2021
成果简介
上皮性卵巢癌是妇科肿瘤中预后最差的一类肿瘤，近30年来，上皮性卵巢癌5年生存率仍徘徊在20%~30%左右。卵巢癌化疗耐药是制约其临床疗效、导致其远期生存率低的关键。肿瘤酸化是引起肿瘤耐药的重要机制之一。然而通过抑制乳酸产物堆积所致肿瘤酸性微环境逆转肿瘤化疗耐药的研究还停留于实验室阶段上，与临床实际运用的距离还十分遥远。如何高效、安全阻遏肿瘤酸性微环境，顺利进行临床转化是该领域的重大挑战。空泡型质子泵(V-ATPase)是一种复杂的多亚基蛋白，V-ATPase与肿瘤酸性微环境形成密切相关，质子泵抑制剂(PPI)可有效抑制V-ATPase活性而抑制膜内外H+转运交换，逆转肿瘤组织异常酸碱分布并提高化疗敏感性。肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)是肿瘤微环境中重要细胞成分，其在卵巢癌发生发展及化疗耐药中均起着重要作用。该研究首次针对卵巢癌代谢共生体中异常糖酵解导致肿瘤酸性微环境，在一项国家自然科学基金及两项省部级课题支持下，取得如下创新性成果：
1、证实YAP表达与葡萄糖水平相关，PPI可致YAP表达下降使其维持的CAFs失活，抑制代谢共生体间反向Warburg效应，逆转肿瘤酸性微环境。
2、其作用机制与PPI抑制卵巢癌细胞中V-ATPase活性，下调YAP表达及肿瘤微环境介导的炎性因子，进而改善细胞内外pH梯度逆转肿瘤细胞酸性微环境，抑制细胞保护性自噬、促进细胞凋亡，恢复细胞对化疗敏感性。
3、率先研究PPI作用于卵巢癌代谢共生体降低YAP表达的非编码RNA及环状表达谱变化。经过近8年研究，该项目在该领域国际和国家级核心期刊上共发表论文20篇，其中SCI论文5篇，国内核心期刊15篇；开展院级临床研究“艾司奥美拉唑联合TC方案化疗提高上皮性卵巢癌药敏感性研究”一项，相关研究数据整理和随访工作正在进行中。从一个实用角度开启逆转上皮性卵巢癌化疗耐受的新方法，为克服上皮性卵巢癌化疗耐药提供崭新思路。崭新思路。
完成单位
安徽医科大学
完成人
李敏 肖兰 魏兆莲
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