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项目年度编号
2200010134
中图分类号
R730.5（肿瘤学一般性问题）
成果公布年份
2021
成果简介
M-CSF是细胞通讯网络重要的细胞因子，主要由单核-巨噬细胞和淋巴细胞产生。通常将癌细胞产生的M-CSF称为癌源性M-CSF (t-M-CSF),高表达t-M-CSF的肿瘤转移潜能强、易多药耐药，化疗失败，患者预后差，但机制不淸。
该项目发现了一种新的肿瘤自律性生长模式；首次证实t-M-CSF有受体样介导细胞信号反向传导作用；首次测定了t-M-CSF的半衰期；阐释了t-M-CSF诱导肿瘤转移和多药耐药的机制，打破了“配体通过受体介导信号转导”的经典概念，为肿瘤的抗细胞因子治疗提供了新思路，具有重要的理论意义和应用前景。
1.首次发现t-M-CSF的分子大小、定位和半衰期与正常细胞源性M-CSF不同。首次发现：HL-60细胞质和胞核有20、16、14 kD三种M-CSF,肝癌SMMC7721细胞质和胞核有20 kD一种M-CSF, J6-1细胞质有44、20、16、14kD四种的M-CSF,而胞核有20、16kD二种M-CSF。4株白血病细胞系胞质和胞核M-CSF及其受体的半衰期显著增长。
2.首次发现t-M-CSF及其受体在HL-60细胞和SMMC7721细胞内形成胞内自激作用环路，此环路是一种新的肿瘤自律性生长模式。首次发现HL-60细胞和肝癌SMMC7721细胞内M-CSF及其受体以复合物的形式存在，证实上述细胞受M-CSF胞外自分泌和胞内自分泌的双重调控，M-CSF及其受体的胞内自激作用环路是细胞自律性生长的新模式，拓展了肿瘤自律性生长的理论体系。
3.首次证实癌源性m-M-CSF有受体样反向传导细胞信号作用，突破了“细胞因子经受体介导信号转导”的经典概念。发现癌源性膜结合型M-CSF(m-M-CSF)与人重组的M-CSF受体的胞外区（rhM-CSF-sR)有高亲和力，首次发现癌源性m-M-CSF能介导rhM-CSF-sR内化，内化的m-M-CSF/rhM-CSF-sR复合物通过再循环回到细胞表面，m-M-CSF介导细胞信号由细胞外向细胞内传导，证实癌源性m-M-CSF有受体样反向传导细胞信号作用。
4.发现t-M-CSF是启动MCF-7细胞凋亡耐受和自噬的开关分子，证实PI3K/Akt/Survivin和HIF-1α/BNIP3/Bax是其介导细胞凋亡耐受和多药耐药的关键信号通路。发现t-M-CSF增强MCF-7细胞的增殖活性，促进BNIP3-Bcl-2复合物的解离和Bcl-2/Bax复合物的形成，诱导凋亡耐受，降低细胞对ADM敏感性，增大IC<sub>50</sub>值，导致细胞对ADM耐药。证实t-M-CSF是启动细胞凋亡耐受和自噬的开关分子；证实凋亡耐受是t-M-CSF诱导MCF-7细胞多药耐药的关键途径；证实PI3K/Akt/Survivin和HIF-1α/BNIP3/Bax介导的凋亡耐受是导致MCF-7细胞对ADM耐药的关键信号通路。
5.发现t-M-CSF加速MCF-7细胞糖酵解，证实PI3K/AKT信号通路是t-M-CSF诱导MCF-7细胞糖酵解的主要途径。发现t-M-CSF诱导MCF-7细胞GLUT-1、HK2和PKM2的表达,增强葡萄糖的摄取和乳酸的分泌,证实PI3K/AKT信号通路是癌源性M-CSF诱导MCF-7细胞糖酵解和ATP产生的主要途径。
6.发现t-M-CSF诱导细胞骨架重构，阐释了其调控HeLa细胞迁移和侵袭的机制。发现癌源性M-CSF诱导HeLa细胞微管蛋白聚合变粗，微管微丝排列紊乱，细胞骨架重塑和细胞形态改变；激活HeLa细胞Rac1和cdc42、诱导MMP2表达，增强细胞的迁移和侵袭能力。
该成果突破了一些传统的经典理论和观念，得到《Annals of Oncology》(IF=32.971）等国际顶级学术期刊的引用和同行的认同，代表作在《科学通报》《Oncol Rep》等国内外杂志发表，他引48次，SCI他引28次。
完成人
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