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项目年度编号
2200180205
中图分类号
R562.25
成果公布年份
2022
成果简介
支气管哮喘是严重威胁公众健康的主要慢性疾病之一，它是由多种细胞、细胞因子和粘附分子等参与的气道慢性炎症性疾病，与气道高反应性相关，主要症状为发作性的喘息、气急、胸闷和咳嗽等。哮喘反复发作可导致慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺心病、心功能衰竭、呼吸衰竭等并发症，若出现严重急性发作，救治不及时可能危及生命。全球哮喘患者为总人口的1％-18％，中国哮喘患病率约为人口的1％～4％，近年随着雾霾天气的增多，哮喘的患病率和病死率呈上升趋势，给个人健康和社会经济带来巨大的负担。哮喘的发病机制尚未完全清楚，无根治手段，只能经有效的药物治疗和预防，以实现减少发作、改善呼吸功能、防止气道组织增厚与狭窄。哮喘的治疗药物主要是支气管扩张药和抗炎药两大类。支气管扩张药物包括β2受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗胆碱药物等；抗炎药包括糖皮质激素(ICS)、白三烯受体拮抗剂、抗IgE单抗、抗组胺药物等。临床治疗主要采用支气管扩张药(β2受体激动剂为主)和抗炎药物(激素为主)的联合用药方案。Β2受体激动剂对于危重哮喘患者存在一定程度的心功能损害，且与哮喘严重程度呈正相关，对于此类患者，联合用药方案会加大心衰的风险。该研究的化合物同时具有支气管扩张和抗炎的效果，对心脏功能无影响、无激素类副作用，具有代替临床上β2受体激动剂和激素的联合用药的潜力，可避免心衰发生，能为哮喘患者提供新的选择，对于哮喘的临床治疗具有重要的价值。因此，在前期研究基础上，对α-T-G和α-T-K这两个具有自主知识产权的原创性化合物进一步开展相关药效学研究、非临床药代特性研究和安全性早期评价，以确定其有效性、安全性等成药性，为将α-T-G和α-T-K开发为能代替临床上β2受体激动剂和激素的联合用药并能保护心功能，避免心衰发生的一类创新药物提供实验依据，为后续规范的药物临床前研究奠定基础。
主要研究内容：
1、药效学研究：建立不同动物哮喘模型，不同剂量、不同给药方式，通过引喘潜伏期、肺功能、BALF分析等指标评价其平喘抗炎作用；建立阿霉素致慢性心力衰竭模型，研究化合物对心衰保护作用。
2、药代特性研究：
1)分别建立鼠、比格犬血浆、肺组织等生物基质中α-T-G含量测定的分析方法，并按照生物样品定量分析方法验证指导原则进行方法学验证。
2)α-T-G在大鼠和比格犬的药代动力学研究，绘制肺组织及血清中的浓度-时间曲线，计算药时曲线下面积、半衰期、表观分布容积、清除率、生物利用度等药动学参数。
3)对大鼠进行α-T-G定量吸入，观察化合物在肺组织和肺泡气道灌洗液中的吸收分布情况。
3、初步安全性实验：进行化合物对心肌hERG钾通道的抑制试验、急性毒性试验和大鼠一个月的多剂量的耐受性和蓄积性试验观察。
4、初步质量标准研究：进行初步的有关物质的分离与分析。
完成人
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