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项目年度编号
2300180802
中图分类号
R764.43（耳科学、耳疾病）
成果公布年份
2023
成果简介
耳聋是全球性重大公共卫生问题。中国有近3000万耳聋患者。耳聋由遗传因素、环境因素或两者共同作用所致。线粒体12S rRNA A1555G突变是母系遗传性耳聋的重要原因，TRMU等核修饰基因则可能调控该突变的表型表达。
该项目拟在前期研究成果基础上，探讨母系遗传性耳聋的分子致病机制及听觉功能重建的策略。首先，利用携带线粒体12S rRNA和TRMU基因突变的细胞模型，研究线粒体和核修饰基因互作导致母系遗传性耳聋发病的机制，结果表明TRMU突变使得线粒体1555A>G相关线粒体功能失常的进一步恶化，最终超过耳聋表型表达的阈值，引发聋病。研究为母系遗传耳聋的致病机制提供了新的思路，即通过线粒体突变与核基因突变相互作用引发聋症发生，丰富了聋病致病机制体系。其次，构建携带12S rRNA基因和核修饰基因TRMU突变的患者特异性诱导多能性干细胞，探讨线粒体遗传缺陷对iPSCs诱导分化毛细胞的影响，结果显示研究发现携带TRMU A10S纯合突变与线粒体1555A>G突变时，iPSC诱导分化为听祖细胞效率降低、毛细胞样细胞静纤毛形态功能异常；利用CRISPR/Cas9技术成功完成上述双突变iPSC模型的A10S突变的遗传矫正。该研究具有重要的临床意义，尽管很难通过技术手段来矫正线粒体突变，但通过对核修饰基因进行遗传矫正则可能实现表型修复。此外，研究中构建了核修饰基因TRMU及GTPBP3敲除及敲减的多种斑马鱼、小鼠疾病模型，在体水平研究核修饰基因缺陷引发聋病机制，充分阐释其分子致病机制；同时发现母系遗传性聋病致病新机制，多种线粒体tRNA突变tRNA修饰，进而影响线粒体及细胞功能进而引发聋病。
该项目全面诠释修饰基因调控母系遗传性耳聋的致病机制，为聋病及其他母系遗传性疾病细胞干预治疗提供科学依据和技术支撑。
完成单位
浙江大学
完成人
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