换一批摘要原料药在合成中,可能用到活性化学物质、试剂、催化剂和其他工艺助剂,即可能导致在原料药或其制剂中残留化学合成物或其降解产物、杂质,而其中的遗传毒性杂质直接影响着用药安全.遗传毒性杂质(或称基因毒性杂质,Genotoxic Impurity,GTI)是指化合物本身可直接或间接损伤细胞DNA产生基因突变或体内诱变,其具有致癌可能或者倾向.潜在的遗传毒性杂质(Potential Genotoxic Impurity,PGI)从结构上看类似遗传毒性杂质,有警示性,但多未经试验证明.按ICH M7《Assessment and Control of DNA Reactive(Mutagenic)Impurities in Pharmaceuticals to limit Potential Carcinogenic Risk》要求,对于已被鉴定实际存在的杂质或潜在杂质(有警示结构),首先考虑其潜在诱变性,进行细菌诱变试验,若为阴性,可推翻基于结构的疑虑,可不进行进一步的遗传毒性评估,该杂质则被当做非诱变性杂质.结果若为阳性,则进行进一步危害性分析和/或采取控制措施;如果杂质水平不能控制在可接受范围内,则建议进行体内遗传毒性试验,如微核试验、Pig-a基因突变试验、肝细胞非程序性DNA合成(UDS)试验、彗星试验等,以在体内环境下确认其细菌诱变测试结果.
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