换一批基于4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯侧链的水解反应条件优化
Optimization of alkaline hydrolysis based on the side chain of diethyl ester 4-amino-N5-formyl-N8,N10-dideazatetrahydrofolic acid
摘要目的:改进经典抗叶酸类药物关键中间体4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯侧链的水解条件.方法:以经典叶酸拮抗剂侧链N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯(1)为反应原料,尝试了氢氧化钠(NaOH)和氢氧化钾(KOH)2种碱催化、20~180 min 5种反应时间和0.175~1 mol/L 3种碱浓度的反应条件,用高效液相色谱法检测目标产物和副产物,最终确定副产物为单酯水解产物以及酰胺键水解产物,并以此为依据完成了4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯(5)水解条件的优化.结果:改进后的4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯侧链的水解条件为0.3 mol/L KOH溶液中室温条件反应60 min,在该反应条件下,水解反应收率为95.6%.反应产物通过磁共振氢谱(1H nuclear magnetic resonance,1H NMR)、磁共振碳谱(13C nuclear magnetic resonance,13C NMR)和电喷雾飞行时间质谱(electrospray ionization time of flight mass spectrometry,ESI-MS)分析鉴定后结构正确,并通过高效液相色谱法确定其纯度为96%.新的水解反应条件避免了副产物的生成,提高了反应收率.结论:利用新的水解条件可以简便、高效地完成4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯的水解反应,该条件对经典叶酸拮抗剂的合成和生产工艺的改进也有重要的意义.
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医学主题词
氮(Nitrogen)叶酸拮抗剂(Folic Acid Antagonists)叶酸(Folic Acid)酯类(Esters)磁共振波谱学(Magnetic Resonance Spectroscopy)
分类号
R917（药物分析）
栏目名称
DOI
10.3969/j.issn.1671-167X.2017.04.030
发布时间
2017-08-14（万方平台首次上网日期，不代表论文的发表时间）
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