摘要目的:基于肥胖相关基因遗传多效性识别缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)遗传风险位点,为理解IS遗传病因提供科学依据.方法:利用"北方农村地区居民常见慢性非传染性疾病家系队列研究"所收集的资料,采用表型不一致同胞对设计,通过多基因传递不平衡检验(polygenic transmission disequilibrium test,pTDT),比较患IS同胞的实际体重指数(body mass index,BMI)遗传风险与其期望风险,分析BMI多基因风险与IS的关联关系,确定与BMI和IS存在遗传多效性的遗传变异集合,然后将该集合作为候选分析基因集,通过传递不平衡检验进一步识别与IS相关的风险位点并进行验证,最后探索相关位点的功能.结果:共纳入541例研究对象,组成326对IS表型不一致的同胞对.研究对象的平均年龄为(58.4±8.1)岁,男性占57.3％.利用不同P值筛选的基因集度量的BMI多基因风险评分(polygenic risk score,PRS)进行分析,IS同胞的BMI实际遗传风险均高于其预期风险,提示与高BMI水平相关的遗传风险与IS患病状态存在共同传递的倾向,其中,P值小于5 × 10-4 构建PRS得分的pTDT检验显著性水平最优,对应的单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism,SNP)集合对IS的遗传度解释最大,该集合与BMI和IS存在遗传多效性.该集合中有45个SNP与IS存在连锁和关联,它们定位于43个独立基因座,映射在40个基因上,这些基因在脂质代谢通路中显著富集,其中关联验证通过多重检验校正的rs2232852位点映射于CYB5R1和ADIPOR1基因,与脂质代谢、铁死亡通路有关.结论:BMI相关基因和IS存在遗传多效性,在多效性基因集中发现了 45个IS相关位点,映射到40个基因上,其功能富集于脂质代谢通路.关联验证分析通过多重检验校正的rs2232852位点映射于CYB5R1和ADIPOR1基因,与脂质代谢、铁死亡通路有关,提示脂质和铁死亡代谢通路可能在IS的发生发展中发挥一定作用.