摘要目的:采用两样本孟德尔随机化(MR)方法评估耳鸣与阿尔茨海默病(AD)发病风险之间的潜在因果关系,并阐明其作用机制,为AD早期预警提供新思路.方法:利用全基因组关联研究(GWAS)数据库,搜索关键词"tinnitus"和"Alzheimer",获取暴露因素耳鸣和结局AD的相关数据集,其中耳鸣数据集包括ukb-d-4803_11、ukb-d-4803_12、ukb-d-4803_13、ukb-b-14254和ukb-a-384,AD数据集包括ieu-b-5067、ieu-b-2、ieu-a-297、ebi-a-GCST90027158和ebi-a-GCST002245.筛选与耳鸣密切相关且独立的单核苷酸多态性(SNPs)作为工具变量(IVs),与AD相关的SNPs作为结局.采用逆方差加权法(IVW)进行MR分析,评估其比值比(OR)值、95%置信区间(CI)及P值,当P<0.05时提示存在显著因果关系.敏感性检测使用Cochran's Q检验IVs的异质性,评估其Q值、df值和P值,当IVW分析法的P>0.05时,提示无显著异质性;采用MR-Egger截距检测水平多效性,当截距为0或接近0,且P>0.05时,提示无显著水平多效性;采用留一法进行敏感性分析,通过森林图、散点图、漏斗图和留一图进行结果可视化.结果:共筛选出286个SNPs作为IVs.所有的IVs满足F>10,提示不存在弱IVs,经过PhenoScanner网页工具筛选,所有SNPs与混杂因素无关.当耳鸣和AD数据集分别为ukb-d-4803和ebi-a-GCST90027158时,耳鸣与AD发病风险之间呈显著正相关关系(OR=1.842,95%CI=1.065～3.188,P=0.029);Cochran's Q检验提示IVs不存在显著异质性(Q=9.788,df=10.000,P=0.459);MR-Egger截距表明无水平多效性(Egger intercept=-0.006,P=0.147);留一法显示结果稳定,未检测出对结果影响大的SNPs.结论:耳鸣与AD的发病风险之间存在正向因果关系.神经炎症伴随不同程度的小胶质细胞持续激活,可能是耳鸣与AD的共同发病机制.抑郁症也可能作为上游因素,过度激活了下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴,从而导致耳鸣与AD关系的进阶.