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DACT1基因羟甲基化在儿童WT1、IDH1/2、TET2基因突变的急性髓细胞白血病中的特征及临床意义

Characteristics and clinical significance of DACT1 hydroxymethylation in childhood acute myeloid leukemia with mutant WT1, IDH1/2,or TET2

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摘要目的:研究dapper,β-连环蛋白拮抗剂,非洲爪蟾同系物1(dapper,antagonist of beta-catenin,homolog 1 Xenopus laevis,DA CT1)在儿童急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)中的羟甲基化特征及其与预后的关系,寻找AML新的危险分层分子标志物.方法:测序分析本院血液科初发AML188例,根据是否存在Wilms肿瘤因子1(Wilms tumor 1,WT1)、异柠檬酸脱氢酶1/2(isocitrate dehydrogenase 1/2,IDH1/2)或TET蛋白2(ten-eleven translocation,TET2)基因突变,将病例分为WIT-AML组(30例)和非WIT-AML组(158例);用糖基化qPCR及qPCR方法检测WIT-AML(16例)、非WIT-AML(14例)和非AML患儿(14例)的DA CT1基因羟甲基化水平(5-hydroxymethylcytosine,5hmC)和表达水平,并用Spearman法研究羟甲基化与表达的相关性;随访患儿的缓解、复发及生存情况,采用COX回归分析DA CT1羟甲基化对AML患儿总生存率(overall survival,OS)及无病生存率(event free survival,EFS)的影响.结果:WIT-AML组的DA CT1a、b区域(DA CT1 a/b)甲基岛(CpG)羟甲基化(5hmC)水平较非WIT-AML组低(Ua=48.00,Pa=0.008;Ub=19.00,Pb=0.000),且其基因表达明显减低(U~p=0.00,P~p=0.000);DA CT1 a/b甲基岛5hmC与DA CT1的表达水平呈正相关(ra=0.812,Ra=0.000;rb=0.789,Pb=0.000);DA CT1a 5hmC水平减低是EFS的危险因素(HR=3.896,95％C1=1.161～13.073,P=0.028),同样也是OS的危险因素(HR=4.109,95％CI=1.226～13.771,P=0.022).结论:在WIT-AML中,DA CT1 5hmC水平和表达水平明显降低,DA CT1a区5hmC水平降低可增加儿童AML生存风险,可作为AML一个新的独立预后不良指标.