摘要目的:探究神经精神性红斑狼疮(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus,NPSLE)发病过程中周细胞脱失的病理意义,以及鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)及其受体(S1P receptors,S1PRs)信号通路在调控周细胞功能和维持血脑屏障完整性中的作用机制.方法:应用墨菲罗斯大鼠/淋巴细胞增生(Murphy Roths Large/lymphoproliferation,MRL/lpr)小鼠NPSLE模型,基于神经行为学改变筛选NPSLE小鼠.实验设计包括:探索NPSLE小鼠脑组织中S1P/S1PRs通路分组表达变化;应用S1P拮抗剂(FTY720)、S1PR1激动剂(SYL927)和S1PR2阻断剂(JTE-013)干预S1P/S1PRs通路,评估对NPSLE小鼠神经行为学、血脑屏障通透性、神经组织病理变化及相关蛋白表达的影响.通过伊文思蓝渗透实验评估血脑屏障通透性,免疫荧光检测周细胞和内皮细胞分布,蛋白免疫印迹法(Western blot)分析相关蛋白表达.结果:NPSLE小鼠表现出明显的认知障碍、焦虑和抑郁样行为,伴随海马区神经元损失、脑微血管周细胞脱失及血脑屏障通透性增加.分子水平上,NPSLE小鼠脑组织中S1P和S1PR2表达上调,S1PR1、紧密连接蛋白1(Zonula Occludens-1,ZO-1)和上皮钙黏蛋白(E-cadherin)表达下调.干预S1P/S1PRs信号通路明显改善行为异常,减轻海马区神经元损伤,降低伊文思蓝染料渗漏,增强紧密连接蛋白表达,改善周细胞脱失.结论:周细胞脱失是NPSLE血脑屏障功能障碍的关键早期事件,S1P/S1PRs信号通路失衡在NPSLE病理过程中发挥重要作用.靶向干预S1P/S1PRs信号通路可保护周细胞功能,维持血脑屏障完整性,为NPSLE的病情评估和治疗提供新策略.