摘要背景 短程放疗联合化疗作为全程新辅助治疗可提高局部进展期直肠癌患者的病理完全缓解率.放疗与免疫治疗联合的潜在协同效应可能使局部进展期直肠癌患者获益.本研究旨在比较短程放疗后序贯卡培他滨加奥沙利铂联合或不联合免疫治疗作为全程新辅助治疗在局部进展期直肠癌患者中的疗效与安全性.方法 SPRING-01是一项在中国山东省立医院开展的单中心、开放标签、2期随机对照试验.入组患者年龄18～85岁,东部肿瘤协作组体能状态评分为0～1分,经活检确诊为初治、原发局部进展期直肠腺癌,且至少满足以下一项特征:临床肿瘤分期为T3～4期或更高分期、临床淋巴结分期为N1期或更高分期、血管外侵犯、直肠系膜筋膜受累或侧方淋巴结转移.患者按1∶1比例随机分配至信迪利单抗联合卡培他滨加奥沙利铂组(联合组)或单用卡培他滨加奥沙利铂组.随机序列是采用SAS软件(9.4版)生成的简单随机数字序列,无分层或分组限制,分配方案通过不透明密封信封进行隐匿.患者和临床医护人员均知晓治疗分组,但病理评估和数据分析采用盲法进行.患者在完成短程放疗(5天内每天5 Gy,共5次)后1周开始接受6周期静脉化疗[第1天静脉注射奥沙利铂130 mg/m2(2h输注);第1～14天口服卡培他滨1 000 mg/m2,每日2次;每3周为一个周期],联合或不联合信迪利单抗(每3周周期的第1天静脉注射200mg/m2).全程新辅助治疗结束后2～3周行全直肠系膜切除术.主要终点为意向治疗人群的病理完全缓解率.本研究已在中国临床试验注册中心注册(ChiCTR2100052288).结果 2021年10月8日至2023年9月26日期间,共有116例局部进展期直肠癌患者接受筛查,其中98例符合条件的患者被随机分配至联合组(n=49)或单用卡培他滨加奥沙利铂组(n=49).98例患者中,男性68例(69％),女性30例(31％);所有患者均为亚洲人.中位随访时间为25个月(四分位间距20～32).联合组的病理完全缓解率显著高于单用卡培他滨加奥沙利铂组[29 例(59.2％,95％CI:45.4～72.9)vs.16例(32.7％,95％CI:19.5～45.8),P=0.015].术后并发症方面,联合组45例患者中有11例(24％,95％CI:12～37)发生并发症,而单用卡培他滨加奥沙利铂组44例患者中有5例(11％,95％CI:2～21)发生并发症.新辅助治疗期间,联合组49例患者中有45例(92％)出现治疗相关不良事件,单用卡培他滨加奥沙利铂组49例患者中有44例(90％)出现治疗相关不良事件.两组最常见的治疗相关不良事件为血小板减少[联合组18例(37％)vs.单用卡培他滨加奥沙利铂组26例(53％)]、白细胞减少[联合组19例(39％)vs.单用卡培他滨加奥沙利铂组26例(53％)]、贫血[联合组27例(55％)vs.单用卡培他滨加奥沙利铂组33例(67％)]和恶心或呕吐[联合组25例(51％)vs.单用卡培他滨加奥沙利铂组27例(55％)].联合组16例(33％)患者和单用卡培他滨加奥沙利铂组17例(35％)患者出现3～4级治疗相关不良事件.最常见的3～4级不良事件为血小板减少,联合组6例(12％)患者和单用卡培他滨加奥沙利铂组11例(22％)患者报告该事件.严重不良事件方面,联合组49例患者中有15例(31％)发生严重不良事件,单用卡培他滨加奥沙利铂组49例患者中有9例(18％)发生严重不良事件.两组最常见的严重不良事件均为血小板减少.单用卡培他滨加奥沙利铂组1例(2％)患者因急性肠梗阻导致感染性休克死亡,联合组未发生治疗相关死亡.解释 在局部进展期直肠癌患者中,短程放疗后序贯卡培他滨加奥沙利铂联合信迪利单抗作为全程新辅助治疗,显著提高了病理完全缓解率,同时保持了可控的安全性.这些发现表明,该方案可能成为局部进展期直肠癌的一种有前景的新辅助治疗选择.