摘要目的 探究激活G蛋白偶联受体39(G-protein-coupled receptor 39,GPR39)对小鼠脑出血(intracerebral hemorrhage,ICH)后神经炎症和脑损伤的影响及其作用机制.方法 176只雄性C57/BL6 小鼠按随机数字表法分成 8 组:Sham 组(n=42)、ICH 组(n=34)、ICH+Vehicle 组(n=32)、ICH+TC-G 1008 组(n=44)、ICH+GPR39 siRNA 组(n=6)、ICH+Scramble siRNA 组(n=6)、ICH+TC-G 1008+666-15 组(n=6)、ICH+TC-G 1008+Vehicle 2 组(n=6).通过小鼠自体血建立 ICH 模型.在小鼠ICH建模后1 h和25 h灌胃GPR39特异性激动剂TC-G 1008治疗.在ICH建模前24 h,通过侧脑室注射GPR39 siRNA、环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)抑制剂666-15分别抑制内源性的GPR39和p-CREB的表达.小鼠ICH后48 h,通过改良的加西亚实验、前肢置放实验、转角实验评估小鼠短期的神经功能缺陷,脑组织湿/干法测定脑含水量;免疫荧光检测血肿周围脑组织GPR39与神经元、小胶质细胞共定位和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)在神经元中的表达情况;ELISA 检测血肿周围组织中的白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β),肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)的含量;TUNEL检测血肿周围凋亡神经元的数量;尼氏染色评估血肿周围神经元损伤情况;Western blot检测血肿周围脑组织中GPR39、p-CREB、CREB、NRLP3、裂解型半胱天冬酶 1(Cleaved caspase-1,C-caspase-1)、gasdermin-D 蛋白(GSDMD)的表达.结果 GPR39 在小鼠ICH后48 h达到表达高峰(P＜0.05),在神经元和小胶质细胞均有表达.TC-G 1008(24 mg/kg)激活GPR39后显著改善了小鼠ICH后改良的加西亚实验评分,左前肢放置成功率和左转次数增加(P＜0.05).同侧基底节(basal ganglia,BG)和皮层(cortex,CX)的脑水肿显著减轻(P＜0.05).血肿周围凋亡和受损的神经元数量显著减少(P＜0.05).焦亡相关分子NLRP3、C-caspase-1、GSDMD的表达和炎症相关因子IL-1β、TNF-α、MPO的水平降低(P＜0.05).敲低GPR39和下调p-CREB的表达显著增加了小鼠ICH后血肿周围脑组织焦亡相关分子的表达和炎症相关因子的含量(P＜0.05).结论 GPR39激活可能部分通过CREB信号通路抑制小鼠ICH后的神经炎症和脑损伤,GPR39可能是ICH后减轻神经炎症和脑损伤潜在的治疗靶点.