角鲨烯环氧酶通过积累骨化三醇和激活CYP24A1介导的MAPK信号通路促进结直肠癌细胞增殖

二维码有效期 120s

摘要背景与目的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是一种高发的恶性肿瘤,其分子机制和靶向治疗有待进一步研究.代谢紊乱是癌症的重要特征.靶向调节肿瘤代谢途径已成为现代肿瘤治疗的重要方向.在本研究中,我们旨在研究一种新的促进CRC增殖的代谢酶及相关的分子机制.方法我们对人CRC组织样本进行了RNA测序和组织微阵列分析,来筛选CRC相关的新基因.角鲨烯环氧酶(squalene monooxygenase,SQLE)在CRC患者组织中高表达.通过检测CRC细胞的细胞活力、集落和类器官形成、细胞内胆固醇浓度和异种移植肿瘤生长,来明确SQLE在CRC进展过程中的调节功能和SQLE抑制剂的治疗效果.通过转录组和非靶向代谢组学联合分析,探讨SQLE发挥功能的分子机制.应用蛋白质免疫印迹和实时荧光定量PCR评估SQLE对MAPK信号通路的激活.结果在CRC患者中SQLE相关的胆固醇生物合成被上调,并且与预后不良相关.SQLE在体外和体内促进CRC生长.抑制SQLE可降低骨化三醇(维生素D3的活性形式)和CYP24A1的水平,使细胞内Ca2+浓度增加.抑制MAPK信号通路可抑制CRC细胞生长.SQLE抑制剂terbinafine可抑制CRC细胞增殖、类器官和异种移植肿瘤的生长.结论 SQLE通过积累骨化三醇和激活CYP24A1介导的MAPK信号通路促进CRC生长,提示SQLE可作为潜在的CRC治疗靶点.

作者 何璐薇 ^[1] 李华光 ^[1] 潘晨宇 ^[1] 华雨桐 ^[1] 彭甲银 ^[2] 周兆才 ^[3] 赵允 ^[4] 林谋斌 ^[5] 学术成果认领

作者单位 同济大学医学院附属杨浦医院,临床研究与转化医学中心,上海 200090,中国;同济大学医学院,胃肠外科与转化医学研究所,上海 200090,中国 ^[1] 中国科学院大学,上海生物化学与细胞生物学研究所,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心,细胞生物学国家重点实验室,上海 200031,中国 ^[2] 复旦大学中山医院,生命科学学院基因工程国家重点实验室,上海 200438,中国 ^[3] 中国科学院大学,上海生物化学与细胞生物学研究所,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心,细胞生物学国家重点实验室,上海 200031,中国;上海科技大学,生命科学与技术学院,上海 201210,中国 ^[4] 同济大学医学院附属杨浦医院,临床研究与转化医学中心,上海 200090,中国;同济大学医学院,胃肠外科与转化医学研究所,上海 200090,中国;同济大学医学院附属杨浦医院普外科,上海 200090,中国 ^[5]

关键词骨化三醇细胞增殖胆固醇生物合成结直肠癌 CYP24A1 MAPK信号通路鲨烯环氧酶 Terbinafine

栏目名称 原创论著

发布时间 2023-02-20

基金项目

国家自然科学基金 国家自然科学基金 国家自然科学基金 上海市自然科学基金 上海市卫生健康委员会 国家重点研发计划